Chất P ( “ powder “ – nghĩa là “ bột “) được xác định từ năm 1931 là một chất tachykinin ở ruột và liên quan đến việc kiểm soát nhiều chức năng tự động khác nhau (nhất là sự dẫn truyền đau) là trung tâm của nhiều cuộc nghiên cứu tâm thần mạnh mẽ về mặt lâm sàng và cơ bản với tư cách là một chất vận chuyển thần kinh, điều hoà thần kinh và điều hoà miễn dịch trung ương cùng với chất neurokinin cùng loại với nó A và B ( NKA và NKB) được khám phá năm 1984. Chầt P được phân bố rộng rãi trong toàn bộ hệ thần kinh trung ương là nơi nó thường tập trung chung với serotonin, norepinephrine và dopamine.
Người ta đã tổng hợp nhiều chất đối kháng và đồng vận thụ thể neurokinin (NK) và vài chất trong số đó đã được thử nghiệm lâm sàng. Nghiên cứu mù đôi về chất MK869 là một chất đối kháng chọn lọc thụ thể NK1 có tác dụng phong bế hoạt động của chất P cho thấy thuốc có hoạt tính hơn hẳn giả dược và ít tác dụng phụ về tình dục hơn hẳn so với paroxetine trong việc điều trị ngoại trú bệnh nhân trầm cảm chủ yều và lo âu mức độ trung bình.
Chất P vốn sẽ được men chuyển angiotensin (ACE) phân hủy có thể hoạt hoá sự điều hoà hiệu quả điều trị các rối loạn cảm xúc bởi tính đa hình chức năng bên trong gien ACE : dạng D allele kết hợp với nồng độ ACE cao hơn và làm tăng sự thoái hoá neuropeptide nên bệnh nhân bị trầm cảm chủ yếu có mang D allele sẽ có điểm số trầm cảm thấp hơn và thời gian nhập viện ngắn hơn. Vì thế tính đa hình của men ACE về mặt di truyền có thể giúp xác định những bệnh nhân trầm cảm chủ yếu có khả năng được lợi ích thông qua liệu pháp điều trị bằng chất đối kháng thụ thể NK1.
Từ quan trọng : thuốc chống trầm cảm, thuốc chống lo âu, neuropeptide, chất đối kháng thụ thể NK1, chất P, tachykinin.
Chữ viết tắt :
- ACE : men chuyển angiotensin ( angiotensin – converting enzyme).
- FM : hội chứng đau cơ ( fibromyalgia syndrome).
- 5 – HT : 5 – hydroxytryptamine ( serotonin).
- ICV : trong não thất ( intracerebroventricular).
- NE : norepinephrine.
- NKA : neurokinin A.
- NKB : neurokinin B.
- SP : chất P ( substance P).
Vào thập niên 1960 người ta nhận thấy các thuốc chống trầm cảm 3 vòng đầu tiên có cơ chế tác động là phong bế sự tái hấp thu các chất dẫn truyền thần kinh cổ điển là serotonin ( 5 – hydroxytryptamine [ 5 – HT ] và norepinephrine [ NE ])1. Kể từ đó 2 loại chất dẫn truyền thần kinh monoamine này luôn là đối tượng được chú ý khi nghiên cứu về các thuốc chống trầm cảm và phần lớn các quan niệm sinh bệnh lý hiện nay về trầm cảm chủ yếu đều dựa trên đặc tính chống trầm cảm này. Những hiểu biết ngày càng tăng hiện nay cho thấy sự điều hoà các monoamine không phải là cơ chế chống trầm cảm suy nhất. Các neuropeptide cùng với các monoamine cũng có thể tham gia vào quá trình sinh bệnh lý của trầm cảm. Chất P (SP) vốn được phát hiện lần đầu tiên cách nay 70 năm qua những công trình nghiên cứu gần đây cũng cho thấy có liên quan đến vào quá trình sinh bệnh lý của trầm cảm. Năm 1998 một báo cáo rất lý thú của Kramer và cộng sự đăng trong tạp chí Science ghi nhận đặc tính chống trầm cảm của chất đối kháng thụ thể SP2. Trong phần trình bày tiếp theo chúng tôi sẽ trình bày một tổng quan về bản chất của SP, về nhóm neuropeptide trong đó có SP và về các dữ kiện hiện nay liên quan đến hoạt tính của chất đối kháng thụ thể SP hiện được xem như một thuốc hướng thần.
CHẤT P VÀ NHÓM TACHYKININ.
Chất P là loại neuropeptide đầu tiên mà người ta biết. Von Euler và Gaddum đã cô lập SP từ trích tinh của ruột non và não và vì nó ở dạng bột nên được gọi là chất P. Trong thực nghiệm đầu tiên SP kích thích sự co thắt của hồi tràng thỏ theo kiểu đề kháng atropine và báo cáo đầu tiên về SP này được xuất bản năm 19313. Năm 1953 Lembeck và cộng sự 4 xem SP như là một chất dẫn truyền thần kinh cảm giác. Mãi đến hơn 10 năm sau SP mới được Susan Leeman và cộng sự trích ly từ vùng hạ đồi của bò, kết thúc quá trình đang theo đuổi của nhóm nhằm nhận dạng một thành phần mô có khả năng kích thích sự tiết nước bọt ở chuột5. Lại mất thêm 10 năm nữa thì người ta mới khám phá ra 2 loại tachykinin khác ở động vật có vú là cationic peptide neurokinin A (NKA, trước đó người ta gọi là chất A) và anionic peptide neurokinin B ( NKB)6-8.
Các tachykinin (tachys nghĩa là nhanh) có thể gây co thắt đột ngột cơ trơn của ruột9. Chúng tham gia vào nhiều tiến trình sinh lý vì chúng được phân bố rất rộng rãi. Ở ngoại biên chúng có vai trò điều hoà cung lượng máu, tính thấm thành mạch, sự tiết nước bọt, sự vận động của đường tiêu hoá, sự bài tiết ở ruột non, sự đi tiểu và hoạt tính bạch cầu. Ngoài ra chúng còn hoạt động như một tác nhân dẫn truyền cảm giác đau từ ngoại biên. Trong hệ thần kinh trung ương ( CNS) các tachykinin có vai trò dẫn truyền và điều hoà thần kinh.
GIEN VÀ SỰ TỔNG HỢP TACHYKININ.
Có 2 gien mã hoá cho sự tổng hợp 3 loại tachykinin SP, NKA và NKB : gien preprotachykinin I (PPTI) mã hoá chất SP và NKA trong khi gien PPTII mã hoá NKB10. Thông qua các tiến trình nối ghép gien PPTI có thể biểu lộ ra 4 dạng ARN thông tin khác nhau ( a, b, g và d). Tất cả những dạng này đều là tiền chất của chất P nhưng chỉ có dạng b và g cũng mã hoá đối với việc tổng hợp NKA cũng như dạng kéo dài của neuropeptide K và neuropeptide g 11-13. Sự dịch mã của ARN thông tin sẽ sản sinh ra một peptide “ ông nội “ gọi là prepropeptide. Sự phân cắt prepropeptide bằng men được thực hiện bên trong hệ võng nội mô. Công đoạn cuối cùng trong việc sản xuất peptide hoạt hoá được thực hiện bởi men chuyển bên trong các túi ở tế bào chất. Khi neuropeptide được phóng thích thì chúng sẽ bị làm bất hoạt sau đó bởi men peptidase dị hoá. Các tachykinin bị phân hủy bởi nhiều men peptidase trong mô trong đó có cả men chuyển angiotensine (ACE)14,15. Không giống như các chất dẫn truyền thần kinh monoamine đối với chất này không có cơ chế tái hấp thu16.
SỰ PHÂN BỐ THEO ĐỊNH KHU GIẢI PHẪU CỦA TACHYKININ BÊN TRONG CNS.
SP được phân bố rộng rãi trong khắp hệ thần kinh trung ương và trong các đám rối thần kinh dưới niêm và trong cơ thành ruột. Trong não thì SP xuất hiện ở vùng chất xám quanh cống nảo giữa, nhân raphe magnus và phần a của nhân reticularis gigantocellularis vốn là những cấu trúc quan trọng trong hệ thống kiểm soát đau nội sinh17. Người ta còn ghi nhận sự xuất hiện của nhiều tế bào thần kinh chứa SP ở vùng sau hạ đồi và sàn não trước ở người và điều này chứng tỏ có sự tham gia của SP vào các chức năng hạ đồi như hành vi tình dục hay sự phóng thích hormone tuyến yên18. SP cũng xuất hiện ở hạch đáy não, nhân accumbens và trong vỏ não với nồng độ thấp hơn19. Ngoài ra có những bằng chứng cho thấy SP có tương tác với các tế bào thần kinh dopaminergic ở vùng chất đen – thể vân, hệ viền và các nhân não trước20. Các tế bào thần khinh NKB xuất hiện ở vùng trước hạ đồi và sàn não trước cho thấy có sự đóng góp bổ sung từ các tế bào thần kinh SP18. Cả 3 loại tachykinin này đều xuất hiện ở thể vân21.
SỰ ĐỒNG XUẤT HIỆN (COLOCALIZATION) CHẤT P VỚI NHỮNG CHẤT DẪN TRUYỀN THẦN KINH KHÁC TRONG NÃO.
SP được phân bố rộng rãi trong khắp hệ thần kinh trung ương và trong các đám rối thần Trong não người chất 5 – HT và SP cùng xuất hiện theo một tỷ lệ nhất định về mặt số lượng tế bào ở nhân dorsal raphe vốn là mục tiêu tấn công bởi các thuốc chống trầm cảm hiện hành22,23. Gần 50% tế bào thần kinh serotonergic ở nhân dorsal raphe phóng chiếu lên não trước và 25% tế bào thần kinh serotonergic ở nhân median raphe có ARN thông tin SP23. SP và 5 – HT cùng xuất hiện trong các tế bào thần kinh vùng bụng hành tủy của mèo24 và trong các tế bào thần kinh serotonergic hướng tâm đến nhân hạ thiệt ở chuột25. Ngoài ra SP còn đồng xuất hiện với các tiểu nhóm thụ thể serotonin như 5 – HT2A, 5 – HT2C và 5 – HT6 ở thể vân chuột26. Một nhận xét đáng chú ý là sự xuất hiện SP ở thể vân, chất đen và amygdala sẽ giảm sau khi điều trị lâu dài với các thuốc chống trầm cảm như imipramine, desipramine, clomipramine, amoxapine và mianserin. Imipramine và desipramine cũng làm giảm số lượng SP trong vùng hải mã trong khi mianserin thì lại làm giảm số lượng của nó trong vùng vách27.
Sự đồng xuất hiện SP và NE còn được chứng minh bởi sự tồn tại các tận cùng sợi trục tế bào thần kinh chứa SP ở locus ceruleus28. Việc tiêm trực tiếp SP vào locus ceruleus có tác dụng kích thích thông qua thụ thể neurokinin NK129-31.
SP cũng đồng xuất hiện với các tế bào thần kinh dopaminergic ở nhân accumbens32. SP chịu sự kiểm soát kích thích của các tế bào thần kinh dopaminergic phóng chiếu tới phần đặc của chất đen và tới phần trong của cầu nhạt33. Việc phong bế sự dẫn truyền dopaminergic bởi reserpine sẽ làm giảm số lượng ARN thông tin SP vì nó nằm dưới sự kiểm soát kích thích của dopamine34. Việc sử dụng lâu dài amphetamine không có tác động lên số lượng thụ thể dopamine ở thể vân nhưng sẽ làm tăng rõ số lượng ARN thông tin SP34. Vài nghiên cứu gợi ý rằng hệ thống ức chế cảm giác đau có liên quan đến sự hoạt hoá các tế bào thần kinh dopaminergic ở đường trung não – hệ viền vốn thường bị kích phát khi tiếp xúc với stress thông qua việc phóng thích các opioid nội sinh và SP trong não giữa35.
SP cũng đồng xuất hiện với nhiều chất dẫn truyền thần kinh và các neuropeptide khác và ngay cả với men nitric oxide synthase trong tế bào thần kinh36.
CÁC THỤ THỂ NEUROKININS.
Hiện người ta biết có 3 loại thụ thể neurokinin riêng biệt là NK1, NK2 và NK3. SP là loại tachykinin mạnh nhất đối với thụ thể NK1 trong khi NKA bộc lộ ái tính cao nhất đối với thụ thể NK2 và NKB thì đối với thụ thể NK3 37. Gần đây người ta nhắc đến thụ thể NK4 ( ban đầu được cho là thụ thể á phiện không điển hình) có đáp ứng mạnh với NKB ở chuột38 tuy nhiên cho đến nay vẫn chưa phát hiện được thụ thể này ở người39. Điều quan trọng cần nhớ là tất cả các loại tachykinin ở động vật có vú đều có tính chọn lọc giới hạn đối với một thụ thể neurokinin đặc hiệu mà thôi40. Lý do là dãy acid amin tận cùng là carbon chung rất cần cho hoạt tính sinh học của tachykinin41.
Các thụ thể neurokinin là các thụ thể cặp đôi với protein G với 7 vòng xoắn xuyên màng đặc hiệu9 ( seven – membrane – spanning domains). Nói chung có vài cơ chế ngăn ngừa sự kích thích quá mức tế bào do các chất dẫn truyền thần kinh tương tác với các thụ thể cặp đôi với proteine G. đó là :
- Loại bỏ các chất đồng vận ở dịch ngoại bào bằng quá trình tiêu hủy hay tái hấp thu ( quá trình sau không phù hợp với tachykinin như đã trình bày ở phần trên).
- Giải mẫn cảm thụ thể bằng cách không gắn với protein G nhằm chấm dứt dòng thác dẫn truyền tín hiệu.
- Nội thực bào (endocytosis) phức hợp thụ thể bị kích thích – chất đồng vận, tiêu hủy màng bào tương các thụ thể có ái tính cao42.
Thụ thể NK1 dường như bị giải mẫn cảm thông qua quá trình phosphoryl hoá độc lập với quá trình nội bào hoá (internalization) thụ thể trong khi quá trình phục hồi mẫn cảm ( resensitization) lại cần quá trình nội thực bào, tái sử dụng( recycling) và khử phospho hoá 43,44. Tuy nhiên hiện tượng miễn dịch nhanh (tachyphylaxis) của các thụ thể NK1 sau khi tiếp xúc với chất đồng vận lại liên quan đến quá trình nội bào hoá nhanh thụ thể45.
SỰ PHÂN BỐ THEO ĐỊNH KHU GIẢI PHẪU CỦA CÁC THỤ THỂ NEUROKININ BÊN TRONG CNS.
Có nhiều vùng não chứa nhiều thụ thể NK1 đặc biệt là nhân raphe, locus ceruleus, thể vân, nhân accumbens, hải mã, nhân bên của hạ đồi, cuống trước của tuyến tùng, nhân liên cuống, nhân của đường đơn độc và chất đen46-48. Vì thế có một sự không cân xứng đáng kể giữa những vùng não chứa SP và những vùng não chứa thụ thể NK1 có thể là do tính chọn lọc giới hạn đối với tachykinin như đã đề cập ở phần trên. Các thụ thể NK2 thì phân bố rải rác trong hệ thần kinh trung ương. Chúng có thể thấy với số lượng ít ở những vùng khác nhau như ở thể vân. Loại thụ thể neurokinin thứ 3 là NK3 thì xuất hiện ưu thế ở những mảng mỏng vùng giữa vỏ não trong toàn bộ vỏ não.
Do đó hình thức xuất hiện của các thụ thể NK1, NK2 và NK3 rất khác nhau. ARN thông tin thụ thể NK4 được phân bố khắp nơi trong tế bào thấn kinh trung ương ở não chuột bao gồm vùng vỏ não, hải mả và hạ đồi49. Thụ thể NK1 cũng đồng xuất hiện với men nitric oxide synthase trong các tế bào thần kinh liên kết ( interneuron) ở thể vân trong não chuột50.
Trong tủy sống thì thụ thể NK1 khu trú ở tế bào thần kinh cảm giác cấp độ 2 ( second – order sensory neuron) vốn tiếp nhận các tính hiệu vào liên quan đến cảm giác đau. Các tín hiệu của thụ thể NK1 sẽ sẽ từ từ gây ra sự khử cực kéo dài trong khi các tính hiệu nhanh đến tế bào thần kinh cảm giác cấp độ 2 sẽ được hoạt hoá qua trung gian acid amin glutamate kích thích thông qua thụ thể N – methyl – D – aspartate (NMDA)37.
CÁC TÁC ĐỘNG ĐẶC HIỆU CỦA THỤ THỂ NEUROKININ.
Elliott và Iversen đã mô tả những tác dụng khác nhau của SP sau khi tiêm thẳng vào trong não thất (ICV) hay tiêm trực tiếp vào vùng ventral tegmental của nảo giữa chuột như tăng hoạt động vận động, các hành vi chải chuốt (grooming behavior) và run giống như tình trạng một con chó bị ướt51. Khi hoạt hoá các thụ thể NK1 trung ương ở loại chuột gerbil người ta cũng thấy có tình trạng gõ nhẹ chân sau52. Tiêm SP cục bộ vào trong nhân lưới cầu đuôi ( caudal pontine reticular nucleus) sẽ gây đáp ứng tăng (tùy thuộc liều lượng) độ mạnh của đáp ứng giật mình khi nghe âm thanh ở chuột53.
SP không chỉ gây ra những cử động đơn giản mà ngay cả những hành vi phức tạp trong mô hình thực nghiệm động vật về lo âu và trầm cảm cũng có thể được điều hoà thông qua sự hoạt hoá thụ thể NK. Việc truyền ICV một chất tương tự SP là dimethyl – C7 có thể gây sự không thích trong mô hình điều kiện hoá 54. Hơn nữa sự tiêm SP, NKA và chất đồng vận chọn lọc NK1 và NK2 có thể gây ra lo âu trong trằc nghiệm mê cung là mô hình thử nghiệm về hành vi lo âu ở chuột55. Ngược lại chất đồng vận NK3 tổng hợp là senktide lại có tác động chống lo âu56. Một lần nữa điều này cho thấy vai trò khác nhau của 3 loại thụ thể NK. Tuy nhiên sự phức tạp của hệ thống tachykinin cũng được thể hiện qua những tác dụng khác nhau thể hiện trong một tiểu nhóm của thụ thể NK vì cùng một thụ thể có thể gây ra hiệu quả trái ngược với sự kích thích trong nhiều vùng não khác nhau. Một thí dụ là tác động gây lo âu khi tiêm SP vào trong vùng chất xám quanh cống ở chuột 57 trong khi nếu tiêm vào trong nhân nền lại có hiệu quả chống lo âu58. Sự tách chuột lang con ra khỏi mẹ sẽ gây ra hiện tượng nội bào hoá thụ thể NK1 trong nhân nền vùng amygdala gợi ý rằng stress chia cách sẽ gây ra sự gắn SP vào thụ thể2. Ngược lại việc sử dụng chất chất đồng vận thụ thể NK1 là GR73632 sẽ sẽ làm chuột la hét kéo dài và hiện tượng này có thể giảm nhẹ nếu ta cho điều trị trước đó với thuốc chống trầm cảm imipramine2. Nhằm chỉ ra mối liên hệ trực tiếp giữa thụ thể NK1 và hành vi lo âu người ta tác động lên gien mã hoá NK1 bằng cách phá hủy 2 vòng xoắn xuyên màng đặc hiệu đầu tiên của phân tử thụ thể và điều này làm giảm rõ rệt hành vi lo âu khi cho chuột thực hiện các trắc nghiệm mê cung với mức độ phức tạp cao, ức chế việc ăn uống và mô hành cách ly khỏi mẹ59. Tuy nhiên đối với loại chuột đã bị biến đổi gien làm mất hẳn thụ thể NK1 thì lại không có bất kỳ thay đổi hành vi lo âu nào trong các thử nghiệm lâm sàng mở nhưng lại tỏ ra ít hung hăng rõ rệt so với chuột NK ( +/+) trong trắc nghiệm hung hăng khi có kẻ xâm nhập vào hang. Phù hợp với những dữ kiện trên SP đã chứng minh có thể gây ra sự cơn điên dại trong phản ứng tự vệ ở loài mèo thông qua con đường amydala – hạ đồi61. Việc truyền tĩnh mạch toàn thân hay vào trong hạ đồi chất đối kháng thụ thể NK1 là CP96345 sẽ ngăn cản phản ứng điên dại tự vệ62 này theo cách tương tự như thuốc chống trầm cảm 3 vòng63. Ngoài vai trò điều hoà hành vi SP cũng có vai trò quan trọng trong điều hoà miễn dịch ở hệ thần kinh trung ương. Việc sử dụng cục bộ SP sẽ làm tăng sự điều hoà ngược các phân tử phức hợp tương ứng mô chủ yếu đại diện cho kháng nguyên được gây ra bởi interferon – g ( IFN -g) trong khi việc sử dụng chất đối kháng thụ thể NK1 lại có tác động ngược lại64. ngoài ra SP cũng ảnh hưởng mạnh đến cân bằng giữa tế bào giúp đỡ T1 và tế bào giúp đỡ T2 ( Th1/Th2) trong hệ miễn dịch ngoại biên dẫn đến sự làm tổn hại loại tế bào giúp đỡ T đặc biệt này65. Phát hiện này rất lý thú vì trong trầm cảm chủ yếu người ta cho là có sự ưu thế của đáp ứng miễn dịch liên quan đến IFN -g, giống Th166. tóm lại năng lực điều hoà miễn dịch của SP có thể là yếu tố thích hợp đối với sinh bệnh lý trầm cảm chủ yếu.
CÁC CHẤT ĐỐI KHÁNG THỤ THỂ NEUROKININ.
Chất đối kháng thụ thể NK1 peptidergic đầu tiên được tổng hợp vào đầu những năm 1980 và được sử dụng như công cụ tiện ích nhằm khảo sát các gắn kết NK1 nội sinh67. 10 năm sau đó Snider và cộng sự đã xác lập được chất đối kháng thụ thể NK1 non-peptide đầu tiên68. Đây là bước đầu tiên trong cuộc đua tìm ra dược chất đối kháng tác động SP. Chỉ 2 năm sau đó người ta đã phát hiện ra nợi gắn epitope ( là nơi kháng nguyên tương tác với kháng thể đặc hiệu – chú thích người dịch) của SP và các chất đối kháng mới69. Các tachykinin gắn với các vòng ngoại bào của thụ thể trong khi các chất đối kháng non-peptide gắn sâu hơn vào các thành phần xuyên màng của phân tử thụ thể. Cùng thời gian này có rất nhiều chất đối kháng non-peptide đối với các thụ thể NK1, NK2 và NK3 cũng được phát hiện ra.
CÁC NGHIÊN CỨU DƯỢC HỌC CƠ BẢN VỀ CÁC CHẤT ĐỐI KHÁNG THỤ THỂ NEUROKININ.
Vai trò quan trọng của SP trong tăng cường và điều hoà việc nhận cảm đau dẫn đến ý tưởng sử dụng chất đối kháng thụ thể NK1 như là một thuốc giảm đau. Đã có nhiều cố gắng nhằm điều chế chất đối kháng thụ thể NK1 nhằm điều trị đau. Mặc dù chất đối kháng thụ thể NK1 dường như có tác động đồng vận nhằm ức chế thụ thể NMDA lên tế bào thần kinh cảm giác cấp độ 2 nhưng trong thực tế chúng có đặc tính chống đau cấp rất yếu70. Tuy nhiên nó lại có hiệu quả chống đau trong những mô hình đau mãn tính. Điều này phù hợp trong việc điều trị hội chứng đau thớ cơ ( FM – fibromyalgia syndrome) là một hội chứng có đặc điểm là đau lan toả mãn tính và có các triệu chứng giống trầm cảm. Nồng độ của SP trong huyết thanh và dịch não tủy (CSF) tăng cao trong FM gợi ý rằng chất này có thể tham gia vào cơ chế sinh lý bệnh của FM71. Chúng tôi cũng đã ghi nhận được mối liên hệ giữa nồng độ SP và cường độ cảm nhận đau ở bệnh nhân FM72. Vì thế ứng dụng điều trị của chất đối kháng thụ thể NK1 trong FM có thể là một chiến lược điều trị thành công mặc dù chất này lại không có hiệu quả chống đau trong các hội chứng đau mãn tính khác như bệnh lý thần kinh ngoại biên, viêm xương khớp và chứng đau nửa đầu73.
Vì việc sử dụng SP trong hệ thần kinh trung ương có gây ra hành vi lo âu và triệu chứng giống trầm cảm ( đã trình bày ở phần trên) nên người ta đã thử sử dụng chất đối kháng thụ thể NK1trong vài mô hình thực nghiệm động vật về trầm cảm và lo âu. Hiện tượng chuột lang con và chuột nhắc mới sanh la to khi chia lìa khỏi mẹ một cách tạm thời có thể làm giảm nhẹ nếu ta cho chúng sử dụng theo đường toàn thân vài chất đối kháng thụ thể NK1 như CP99994, L760735 hay L7330602,74. Hiệu quả này tương tự như tác dụng lâm sàng khi sử dụng thuốc chống trầm cảm (phenelzine, imipramine, fluoxetine) hay thuốc chống lo âu (diazepam, buspirone). Hiệu quả giống thuốc chống trầm cảm phụ thuộc liều lượng của một chất đối kháng thụ thể NK1khác là NKP608 đã được ghi nhận trong mô hình trầm cảm ở chuột do bị stress nhẹ mãn tính và độ mạnh của chất này tương tự với hiệu quả của thuốc chống trầm cảm trên lâm sàng nhưng lại khởi phát tác động nhanh hơn75. Đồng thời chất này cũng có hiệu quả chống lo âu trong thử nghiệm tương tác xã hội ở chuột76. Amygdala dường như là một trong các vị trí tác động như đã chứng tỏ trong thực nghiệm tiêm một ít chất đối kháng thụ thể NK177.
Bằng chứng rõ hơn về hoạt tính chống trầm cảm của chất đối kháng thụ thể NK1 được thể hiện trong vai trò điều hoà hệ thống serotonergic và norepinephrinergic của chúng. Việc cho sử dụng theo đường toàn thân chất đối kháng thụ thể NK1 sẽ làm tăng tốc độ dẫn truyền ở locus ceruleus khi đáp ứng với stress28. Gần đây tác động hoạt hoá của sự phong bế thụ thể NK1 kéo dài trên các tự thụ thể 5 – HT1A cũng đã được ghi nhận78. Mối liên hệ chức năng giữa thụ thể NK1 và hệ thống serotonergic cũng đã được ghi nhận trong các nghiên cứu ở loài chuột không có NK1. Sự thiếu NK1 do di truyền dường như kết hợp với sự điều hoà ngược và sự giải mẫn cảm chức năng các tự thụ thể 5 – HT1A. Tiểu nhóm thụ thể serotonin 1A được nghĩ là có vai trò quan trọng đối với tác động chống trầm cảm của các loại thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin (SSRIs) và sự điều hoà ngược cũng như sự giải mẫn cảm ở loài chuột không có NK1 tương đương với hiệu quả khi điều trị lâu dài với các thuốc chống trầm cảm loại SSRIs79. Các nghiên cứu sủ dụng chất đối kháng thụ thể NK1không phải là những nghiên cứu duy nhất ghi nhận hiệu quả chống trầm cảm và chống lo âu của sự đối kháng thụ thể tachykinin. Sự ức chế chọn lọc thụ thể NK2 cũng gây ra hiệu quả giống thuốc chống trầm cảm. Một nghiên cứu được đăng tải gần đây cho thấy tác động tích cực của chất đối kháng thụ thể NK2 là SR48968 đối với sự vận động trong trắc nghiệm cưỡng bức bơi lội ở chuột nhắt và chuột cống và trong trắc nghiệm chuột lang con la to khi chia lìa khỏi mẹ. Tác động hành vi này kết hợp với sự giảm cách ly làm tăng số lượng tế bào thần kinh bộc lộ việc nội bào hoá thụ thể NK1 trong vùng amydala80. Ngược lại các thụ thể NK3 dường như đóng vai trò khác biệt trong trong hành vi giống trầm cảm : một nghiên cứu khác gần đây sử dụng trắc nghiệm cưỡng bức bơi lội như là mô hình trầm cảm ở chuột cho thấy tác động tích cực của chất đồng vận thụ thể NK3 là aminosenktide. Kích thích thụ thể NK3 sẽ làm ngắn bớt thời gian bất động với cùng mức độ như thuốc chống trầm cảm desipramine ở 2 trong số 3 nhóm chuột khảo sát81. Hiệu quả chống lo âu của chất đồng vận thụ thể NK3 đã được ghi nhận trong thử nghiệm mê cung với mức độ phức tạp cao56. Hiệu quả chống lo âu và giống thuốc chống trầm cảm của chất đồng vận NK3 có thể liên quan đến việc hoạt hoá hệ thống á phiện nội sinh thông qua sự kích thích thụ thể NK3 như đã trình bày ở phần trên82.
CÁC NGHIÊN CỨU DƯỢC HỌC VỀ CÁC CHẤT ĐỐI KHÁNG THỤ THỂ NEUROKININ.
Năm 1998 Mark Kramer và công sự đăng tải báo cáo nghiên cứu lâm sàng đầu tiên về thử nghiêm tác động chống trầm cảm của chất đối kháng thụ thể NK12. Đây là một nghiên cứu nghẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với hoạt chất khác ( paroxetine) và với giả dược nhằm khảo sát hiệu quả và độ an toàn của MK869 là một chất đối kháng thụ thể NK1. Nghiên cứu này đã là chủ đề của vài bài tổng quan và bình luận với các mức độ khác nhau73, 83-85 và do đó ở đây chúng tôi chỉ nhắc lại ngắn gọn vài điểm quan trọng nhất. Các bệnh nhân ngoại trú bị rối loạn trầm cảm chủ yếu và kèm theo lo âu mức độ trung bình sử dụng một lần duy nhất trong ngày với 300mg MK869 ( 66 ca), 20mg paroxetine (68 ca) hay giả dược (64 ca) trong vòng 6 tuần ở 4 trung tâm nghiên cứu khác nhau. Việc đánh giá hiệu quả được thực hiện vào cuối các tuần thứ 1, 2, 4 và 6 qua tổng số điểm thang trầm cảm Hamilton (HAM –D21) và thang ấn tượng lâm sàng chung về độ trầm trọng (CGI – S). Kết quả chủ yếu là sự khác biệt 4,3 điểm giữa nhóm sử dụng MK869 và nhóm sử dụng giả dược trên thang HAM – D21 và điều này xác nhận hiệu quả chống trầm cảm của MK869. Chất đối kháng thụ thể NK1này cũng chứng tỏ có hiệu quả chống lo âu đáng kể ở bệnh nhân trầm cảm. MK869 được dung nạp tốt và điều đáng nói là tỷ lệ rối loạn tình dục là 23% thấp hơn nhóm sử dụng paroxetine. Những dữ kiện này đã động viên các nhà nghiên cứu tiến hành một nghiên cứu lớn hơn với cùng chất trên áp dụng ở các bệnh nhân trầm cảm chủ yếu nhưng những số liệu của nghiên cứu thứ hai này không dứt khoát do tỷ lệ đáp ứng với giả dược cao86.
Bất chấp kết quả chưa hoàn hảo này người ta vẫn đang cố gắng tiếp tục chứng minh quan niệm chất đối kháng thụ thể NK1 có thể là chiến lược điều trị rối loạn trầm cảm chủ yếu và tiến hành thử nghiệm với chất đối kháng thụ thể NK1 thứ hai mạnh hơn gọi là “ chất A “. Các bệnh nhân ngoại trú với chẩn đoán trầm cảm chủ yếu kèm triệu chứng sầu uất tham gia một nghiên cứu có đối chứng, mù đôi, ngẫu nhiên được chia làm 2 nhóm sử dụng một lần trong ngày chất A (66 ca) hay giả dược (62 ca) trong 6 tuần. Kết quả được đăng tải trong Hội nghị dược lý tâm thần kinh Mỹ năm 2001 (ACNP)87. Nhóm sử dụng thuốc có mức độ giảm trung bình so với so với tổng điềm số thang HAM – D17 lúc bắt đầu tham gia nghiên cứu là 10,7 điểm trong khi nhóm giả dược cải thiện 7,8 điểm. Phân tích thống kê cho thấy sự khác biệt 2,9 điểm này phản ảnh sự cải thiện có ý nghĩa thống kê rõ rệt hơn ở nhóm bệnh nhân sử dụng chất A (P < 0,009). Điểm trung bình thang CGI – S cũng cải thiện đáng kể hơn ở nhóm bệnh nhân sử dụng chất A (P < 0,009). Chất A thì an toàn và dung nạp tốt. Tỷ lệ bị tác dụng phụ tình dục và tiêu hoá tương tự với nhóm giả dược. Các tác giả kết luận rằng chất đối kháng SP có đặc tính chống trầm cảm và dung nạp tốt87.
Một chất đối kháng thụ thể NK1 thứ ba là NKP608 hiện đang được thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 như là một loại thuốc chống trầm cảm nhưng cho đến nay vẫn chưa có các dữ kiện về hiệu quả được công bố.
CÁC HƯỚNG TRONG TƯƠNG LAI.
Những kết quả của chúng tôi cho thấy các ảnh hưởng có thể có của tính đa hình chức năng trong gien ACE lên kết quả điều trị các rối loạn cảm xúc88. Như đã nói ở phần trên ACE là một men thoái biến SP. Khoảng 50% nồng độ ACE giữa các cá nhân được quyết định bởi tính đa hình lồng vào / phá hủy trong gien ACE 89 với D – allele kết hợp với nồng độ ACE cao hơn90 và tăng thoái biến neuropeptide91. Những phát hiện của chúng tôi đối với bệnh nhân trầm cảm chủ yếu cho thấy những người mang D – allele có điểm số thấp hơn rõ rệt đối với thang trầm cảm Hamilton, khỏi bệnh thường hơn và có thời gian nhập viện ngắn hơn. Mối liên hệ này giữa loại hình gien ( genotype) men thoái hoá SP và cả 2 độ nặng của trầm cảm và đáp ứng điều trị gợi ý vai trò có thể có của SP trong sinh bệnh lý trầm cảm chủ yếu. Việc xác định loại hình gien của tính đa hình ACE này có thể giúp xác định những bệnh nhân trầm cảm chủ yếu có cơ địa dễ đáp ứng với các chất đối kháng thụ thể NK1.
NGƯỜI DỊCH : BS CK1 LÊ QUỐC NAM TP. Kế Hoạch Tổng Hợp – BỆNH VIỆN TÂM THẦN TP.HCM
TÀI LIỆU THAM KHẢO.
Ghi chú : Vì số trang dành cho mỗi bài có hạn nên chúng tôi đã lược bớt phần danh mục tài liệu tham khảo (91 tài liệu). Quý đồng nghiệp nào có quan tâm đến những phần này xin liên hệ với BS. Lê Quốc Nam, Phòng KHTH, Bệnh viện Tâm thần TP.HCM 192 Hàm Tử Quận 5 TP.HCM. Số điện thoại : 9234823.
Marcus J. Schwarz, MD; Manfred Ackenheil, MD.
Khoa hoá thần kinh, Bệnh viện tâm thần, Đại học Munich, Đức.
Dialogues in clinical neuroscience, 2002, Vol 4, N01, p 21 – 29
