THUỐC ĐIỀU CHỈNH KHÍ SẮC

Từ các thách thức trên lâm sàng và trị liệu chúng ta thấy vị trí của các thuốc điều chỉnh khí sắc là một vấn đề quan trọng và chúng tỏ ra có hiệu quả trong vai trò then chốt điều trị rối loạn lưỡng cực.

ĐỊNH NGHĨA :

Từ vài năm nay, định nghĩa một loại thuốc điều chỉnh khí sắc có vẻ không ít đơn giản. Thực tế lâm sàng, việc xác định vị trí của thuốc điều chỉnh khí sắc có vẻ mờ nhạt hơn. Và trong các y văn có nhiều đề nghị định nghĩa vị trí trị liệu của các thuốc điều hoà khí sắc tương đối mới cho dù các định nghĩa đã có trước kia tới nay vẫn còn là một định nghĩa thống nhất.

Bowden (3) đưa ra một định nghĩa tương đối mở:  thuốc điều chỉnh khí sắc như là loại thuốc làm giảm tần xuất và mức độ nặng nhẹ của các cơn hưng cảm, cơn hưng cảm nhẹ, cơn trầm cảm hoặc cơn  hỗn hợp, không làm tăng tần xuất hay mức độ bất cứ một cơn nào khác. Đây là một định nghĩa có thể mở rộng cho nhiều loại thuốc có thể xếp vào loại thuốc điều chỉnh khí sắc.

Ba định nghĩa khác chặt chẽ hơn. Trước hết, định nghĩa của Calabrese và Rapaport (4) là một định nghĩa hai vế: một thuốc điều chỉnh khí sắc phải đáp ứng 2 tiêu chuẩn : hiệu quả điều trị các giai đoạn hưng cảm, hiệu quả điều trị trầm cảm. Năm 1999 chỉ có lithium đáp ứng được các tiêu chuẩn này.

Định nghĩa thứ hai (ít được biết hơn …) chỉ rõ một thuốc điều chỉnh khí sắc phải đáp ứng ít nhất hai trong ba tiêu chuẩn sau (Ghaemi): – phải có hiệu quả điều trị giai đoạn hưng cảm, – và hoặc giai đoạn trầm cảm, – và hoặc phải có tác dụng phòng ngừa cơn hưng cảm, cơn trầm cảm. Định nghĩa trên được đưa ra vào thời điểm các điều trị thử tiến hành năm 2000, và chỉ có ba loại thuốc đáp ứng các tiêu chuẩn nêu ra : lithium, carbamazépine và divalproate.

Năm 2004 có một số lượng lớn các nghiên cứu của Bauer và Mitchner (2) về định nghĩa thuốc điều hòa khí sắc. Và định nghĩa chặt chẽ  thứ ba này đề xuất chỉ giữ lại các thuốc đáp ứng bốn tiêu chuẩn sau:

•    Hiệu qủa điều trị hưng cảm.

•    Hiệu qủa điều trị trầm cảm.

•    Phòng ngừa các triệu chứng hưng cảm.

•    Phòng ngừa các triệu chứng trầm cảm.

Để làm rõ hiệu lực các tiêu chuẩn này các tác giả đã tiến hành chọn lọc trong y văn tất cả các nghiên cứu đơn trị liệu, loại trừ các nghiên cứu kết hợp điều trị. Kết quả có 48 nghiên cứu hưng cảm (nghiên cứu đầu tiên năm 1963 ), 16 nghiên cứu trầm cảm (nghiên cứu đầu tiên 1972 ) và 31 nghiên cứu tác dụng phòng ngừa các cơn hưng cảm và hoặc các cơn trầm cảm ( nghiên cứu đầu tiên 1970 ).

Các nghiên cứu này nhấn mạnh sự ưu việt hiệu quả điều trị cơn hưng cảm. Các tác giả đã áp dụng các tiêu chuẩn nhiều hoặc ít chặt chẽ hơn để đánh giá tính hiệu quả: đó là những tiêu chuẩn của Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ ( FDA ), thuốc có thể được lưu hành dựa theo các tiêu chuẩn hiệu quả trong điều trị ; loại thuốc đó đã chứng minh được hiệu quả vượt trội so sánh với giả dược trong 2 nghiên cứu độc lập, ngẫu nhiên. Song song đó các tiêu chuẩn khác rộng hơn cũng được giữ lại, trong các tiêu chuẩn này để chứng minh hiệu quả phải có ít nhất 2 nghiên cứu ngẫu nhiên so với thuốc làm chuẩn hoặc so với giả được.

Giới hạn chính của tất cả các công trình trên là các tiêu chuẩn đều được đưa vào đủ và kết quả của chúng được xử lý theo phương pháp nhị nguyên có hoặc không hiệu quả so với giả dược hoặc so với loại thuốc làm chuẩn. Chúng được phân loại cùng mức độ và với cùng thứ hạng cho dù số lượng bệnh nhân là bao nhiêu, cho dù tính nghiêm ngặt của phương pháp nghiên cứu, tính thích đáng của các biến số đánh giá trong quá trình nghiên cứu. Các công trình trên được tiến hành từ những năm 60 với các tiêu chuẩn chẩn đoán không rõ ràng trên một số lượng bệnh nhân ít, hoặc được tiến hành gần đây với các tiêu chuẩn nghiên cứu chặt chẽ hơn. Một giới hạn khác là số lượng các nghiên cứu liên quan lithium , thuốc được sử dụng từ hàng chục năm nay nhiều hơn nhiều so với các nghiên cứu liên quan đến các thuốc khác (valproate và carbamazépine ); hơn thế nữa các nghiên cứu cũ không phân biệt các thể lưỡng cực và các thể đơn cực. Tuy nhiên các công trình trên vẫn rất hấp dẫn.

Nếu giữ lại tiêu chuẩn chứng minh có hiệu quả với 2 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên với giả dược, chúng ta có 4 loại thuốc hiệu quả trong hưng cảm (lithium, valproate, olanzapine, verapamil ), chỉ lithium có hiệu quả trong trầm cảm, và 2 thuốc có tác dụng phòng ngừa (lithium và lamotrigine ). Các nghiên cứu về lamotrigine không phân biệt được phòng ngừa các cơn hưng cảm và các cơn trầm cảm, chỉ có lithium là đủ 4 tiêu chuẩn chặt chẽ kể trên.

Nếu mở rộng các tiêu chuẩn bằng cách chấp nhận đưa vào các nghiên cứu so sánh với một loại thuốc làm chuẩn thì số lượng thuốc có hiệu quả trong hưng cảm, trong trầm cảm nhiều hơn, nhưng thuốc có tác dụng phòng ngừa hiếm hơn, và chỉ lithium là đáp ứng 4 tiêu chuẩn.

Trong danh sách những thuốc điều chỉnh khí sắc này có thêm  gabapentine, topiramate, tiagabine và clonazépam. Mới đây, một vài nghiên cứu nhỏ cho biết thuốc chống loạn thần không điển hình clozapine cũng được dùng như một loại điều chỉnh khí sắc hứa hẹn.

NHỮNG KHUYẾN CÁO QUỐC TẾ :

Là các kiểu khuyến cáo khác nhau, từ các quốc gia khác nhau , dẫn đến khuyến cáo tóm tắt (in fine ) ở các kết luận tương tự.

Các khuyến cáo đầu tiên được thực hiện tại Mỹ, từ một chiến lược ít được sử dụng ở Pháp : một công trình được thực hiện với 58 chuyên gia chọn lựa có năng lực chuyên môn ( trong hoạt động quảng cáo; hợp đồng nghiên cứu với chính phủ, NIH, hay công nghiệp sản xuất thuốc ; tham gia các nhóm nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn DSM của APA ); phần lớn các chuyên gia này đều là bác sĩ  lâm sàng. Với 166 câu hỏi và thực hiện ở 48 bệnh viện, yêu cầu là phải xếp loại mỗi vấn đề từ có thể thích hợp nhất đến không thích hợp nhất. Tuỳ theo số câu hỏi trả lời cho mỗi vấn đề các bác sĩ  đưa ra kết luận hiện trạng về sự hiểu biết, để từ đó giới thiệu chiến lược nghiên cứu phù hợp.

Liên quan đến điều trị giai đoạn hưng cảm đầu tiên, cho dù ở thể nào của hưng cảm ( loạn thần, loạn khí  sắc , khoái cảm, cơn hỗn hợp, cơn hưng phấn khoái cảm, cơn hưng cảm nhẹ… ) sự nhất trí của các chuyên gia là yêu cầu đặt rõ vai trò của thuốc điều chỉnh khí sắc. Điều thu nhận được trước tiên là các loại thuốc điều trị bổ sung thay đổi tuỳ theo thể lâm sàng : thuốc chống loạn thần nếu là cơn hưng cảm loạn thần, chỉ dùng điều hoà khí sắc nếu là cơn hưng cảm rối loạn khí sắc, thêm benzodizépine khi cần … Thu nhận tiếp theo là thuốc rối loạn khí sắc vẫn  là thuốc cần thiết hàng đầu,  chúng còn được đề nghị phối hợp 2 hoặc 3 loại trong điều trị. Vị trí của thuốc chống loạn thần được giữ ở hàng đầu trong cơn  hưng cảm loạn thần, nhưng chúng có thể được xem là hàng 2 trong cơn hưng cảm rối loạn khí sắc và các cơn hỗn hợp hay cơn hưng cảm khoái cảm.
Khi phải lực chọn thuốc điều hoà khí sắc theo thể hưng cảm, giữa lithium và divalproate trước hay sau : cơn hưng cảm loạn thần, cơn hưng cảm hỗn hợp, lựa chọn trước tiên là divalproate, sau đó là lithium ; trong khi đó, ngược lại đối với cơn hưng cảm kinh điển, hưng cảm khoái cảm , cơn hưng cảm nhẹ, có thể chuyển chọn carbamazépine.

Trong hưng cảm loạn thần, khi phải phối hợp với thuốc chống loạn thần, nên chọn thuốc chống loạn thần không điển hình, hoặc khi cần thiết , một loại thuốc an thần kinh mạnh. Chỉ định này còn bàn cãi nhiều trong các cơn hưng cảm loạn khí sắc, cơn hỗn hợp, khoái cảm, và cả cơn hưng cảm nhẹ.
Liên quan đến điều trị duy trì sau một cơn hưng cảm , luôn luôn theo khuyến cáo sau : dùng thuốc điều hoà khí sắc phải được tiếp tục nếu nó có hiệu quả, trái lại thuốc chống loạn thần phải được ngưng sau khi cơn thuyên giảm. Nếu tái diễn, chiến lược điều trị được khuyến cáo là kết hợp 2 loại thuốc điều chỉnh khí sắc khi một loại chọn lựa lúc đầu không hiệu quả ( bảng I, II và III ).

BẢNG I – Hướng dẫn nhất trí . Điều trị khởi đầu giai đoạn hưng cảm đầu tiên.

BẢNG II – Hướng dẫn đã nhất trí. Chọn lựa thuốc điều chỉnh khí sắc trong cơn hưng cảm

BẢNG III – Hướng dẫn đã nhất trí. Lựa chọn loại chống loạn thần kết hợp.

Các khuyến cáo mới của APA cũng tương tự như  khuyến cáo của các chuyên gia đưa ra (1). Chúng gần giống với các khuyến cáo trước. Trước tiên đối với các cơn hưng cảm hay cơn hỗn hợp : ngưng thuốc chống trầm cảm, tiếp theo dùng lithium, rồi dùng chống loạn thần, rồi chỉ định divalproate hơn là chống loạn thần, và đôi khi carbamazépine hay oxacarbazépine hơn là chống loạn thần. Đối với cơn hưng cảm nặng cho dù có loạn thần hay không, APA khuyên  dùng thêm chống loạn thần. Trong trường hợp thất bại, xem xét dùng thêm một trị liệu khác là carbamazépine hoặc oxcarbazépine, và một loại chống loạn thần khác, và cuối cùng nếu cần thì dùng clozapine.

Đối với giai đoạn trầm cảm, APA khuyến cáo ưu tiên dùng điều chỉnh khí sắc hơn là chống trầm cảm đồng thời chỉ ra rằng tốt nhất là không điều trị trầm cảm các giai đoạn trầm cảm trong các rối loạn khí sắc lưỡng cực. Choáng điện cũng được đề nghịsử dụng . Thứ hai là đôi khi có thể thêm một loại điều chỉnh khí sắc thứ 2 ở bệnh nhân trầm cảm lưỡng cực không đáp ứng loại điều chỉnh  khí sắc thứ nhất hơn là dùng thuốc chống trầm cảm.

Trong điều trị duy trì, APA khuyến cáo rõ ràng là dùng các thuốc điều chỉnh  khí sắc như : lithium, divalproate, carbamazépine, oxcarbamazépine và lamotrigine. Liên quan đến các thuốc chống loạn thần : không dùng suốt trong quá trình điều trị rối loạn lưỡng cực bởi vì các nghiên cứu năm 2002 không chứng minh được hiệu quả của chúng như với thuốc điều chỉnh  khí sắc.

BẢNG IV – Hướng dẫn đã nhất trí đối với các rối loạn lưỡng cực, APA 2002

Hội tâm thần dược học Anh quốc ( BAP ) đã sử dụng kết quả nhất trí của các hội nghị theo cách thức kinh điển hơn với các tiêu chuẩn của Cochrane (5). Hội kết luận rằng chỉ định lithium phải được xem xét như trị liệu hàng đầu ; rồi mới đến các thuốc điều chỉnh khí sắc khác : divalproate phòng ngừa tốt cả trong cơn hưng cảm và cơn trầm cảm tái phát, olanzapine  hiệu quả hơn ở cơn hưng cảm tái diễn so với cơn trầm cảm tái diễn , lamotrigine phòng ngừa tốt hơn ở trạng thái trầm cảm hơn hưng cảm.  Cuối cùng, trong trường hợp thất bại, ( BAP ) khuyến cáo kết hợp các loại điều hoà khí sắc.

Các khuyến cáo của Hội tâm thần Đan – mạch (6) nhận định rằng lithium phải được xếp cùng nhóm với các thuốc điều hoà khí sắc chống co giật nhưng tốt hơn phải dựa vào đặc tính ổn định hay không ổn định khí sắc của mỗi loại thuốc. Đối với các nhà lâm sàng Đan – mạch, các thuốc chống loạn thần hiện thời không chứng minh chúng khác nhau từ loại này sang loại khác ( ngoại trừ clozapine), và trong điều trị phòng ngừa, tỷ lệ nguy hiểm / lợi ích của các thuốc chống loạn thần rõ ràng không được chứng minh, đặc biệt khi đồng thời xem xét các tác động không phải trên hệ thần kinh.

KẾT LUẬN:

Hiện tại có một sự nhất trí loại khỏi danh mục thuốc điều chỉnh  khí sắc một loại thuốc chỉ tác dụng duy nhất về phía triệu chứng trầm cảm đồng thời làm nặng thêm cường độ và hoặc tần xuất các cơn hưng cảm hay cơn hỗn hợp, và hoặc chỉ tác dụng duy nhất về phía triệu chứng hưng cảm đồng thời cường độ hoặc tần xuất của các cơn trầm cảm hay cơn hỗn hợp.

Định nghĩa xác định thứ loại thuốc điều chỉnh khí sắc còn khó hơn, một mặt vì lithium có vị trí độc tôn từ lâu, một mặt vì người ta không có đích nghiên cứu sinh học thần kinh cũng như không có cơ chế nhận dạng chung. Các tiêu chuẩn thuộc về thứ hạng chọn lựa trong điều trị chưa được xác định tốt, do vậy có nguy cơ mở rộng thứ hạng các thuốc điều chỉnh khí sắc.

Ngày nay, các ưu tiên trước hết hình như là mục đích nghiên cứu phối hợp các thuốc điều chỉnh khí sắc, nghiên cứu khảo sát tiêu chuẩn không làm bệnh nặng thêm , và nghiên cứu dựa trên sử dụng các thuốc điều chỉnh khí sắc trong những điều kiện thực tế, và không chỉ duy nhất trong điều trị thử. Một điều khác cũng quan trọng là phải tỉnh táo đối với việc viện cớ đa giá trị của một vài loại thuốc đôi khi gây thiệt hại cho chất lượng điều trị chăm sóc người bệnh.

BS PHẠM VĂN TRỤ. Phó giám đốc Bv Tâm thần TP HỒ CHÍ MINH

THAM KHẢO:
Tài liệu tham khảo: 1.H. Verdoux. Le thymorégulateur : traitement pivot du trouble bipolaire. 3è Congrès de l’ Encéphale Paris, 14 janvier 2005.  MASSON . 2005. L’ENCEPHALE. 373 – 376. 2. George W. Arana : Handbook of Psychiatric Drug Therapy. Fourth Edition. Lippncott Williams & Wilkins. 2000 ; 114 – 163.