Treatment – Refractory Schizophrenia. Dialogues in clinical Neuroscience Vol 6 – No 1.2004
Asaf Caspi, MD; Michael Davidson, MD; Carol A. Tamminga, MD.
Tóm tắt:
Khoảng 1/3 đến ½ bệnh nhân tâm thần phân liệt (TTPL) luôn ở giai đoạn bệnh hoạt động bất chấp điều trị hóa dược hoàn hảo. Các bệnh nhân này có khuynh hướng trở nên suy giảm dần chức năng xã hội và nghề nghiệp mặc dù có đầu tư cá nhân hoặc cộng đồng giúp họ tái hòa nhập. Đối với các bệnh nhân không đáp ứng với thuốc chống loạn thần đầu tiên, thông thường sẽ được đổi sang một loại thuốc thứ 2 và sau đó một loại thuốc thứ 3 và cuối cùng là Clozapin, thuốc chống loạn thần duy nhất có hiệu quả trong TTPL kháng thuốc (SRT). Trong một số trường hợp kết hợp hai loại thuốc chống loạn thần hoặc kết hợp thuốc hướng thần với chống lọn thần, tuy vậy rất ít dữ kiện ủng hộ điều này. Mặc dù có ngoại lệ, thông thường nếu bệnh nhân không đáp ứng với một loại thuốc đầu tiên thì sẽ không đáp ứng với bất kỳ thuốc nào khác. Do đó, dẫn đến các cố gắng hiện nay là tìm ra các lý do gây nên sự không đáp ứng với điều trị và tìm ra các thuốc mới hiệu quả hơn. Để thành công, phải có định nghĩa chính xác của TTPL kháng trị, hiểu biết hơn về sinh lý bệnh học của bệnh, và cơ chế hoạt động của thuốc.
Mặc dù hiệu quả của các thuốc chống loạn thần và ưu điểm của các thuốc chống loạn thần thế hệ mới, 1/5 – ½ bệnh nhân TTPL bị xếp vào nhóm kháng thuốc, và tỷ lệ này vẫn còn tồn tại theo thời gian. Quản lý các bệnh nhân TTPL kháng trị là vấn đề sức khoẻ cộng đồng, vì một số lượng chủ yếu các giường nội trú và tài nguyên dành cho các bệnh nhân này, và vì họ có tiên lượng xấu như tự tử, không nhà. TTPL kháng trị có thể biểu hiện bằng sự không thuyên giảm sau giai đoạn loạn thần đầu tiên, không duy trì được sự thuyên giảm, hoặc sa sút dần dần với các đợt tái phát liên tiếp.
Với mục đích phân loại và mô tả, cũng như để chọn bệnh nhân vào các thí nghiệm thử thuốc, các bệnh nhân TTPL kháng trị được phân nhóm dựa trên các tiêu chuẩn định sẵn. Tuy nhiên vẫn có sự khác biệt đáng kể trong nhóm nghiên cứu về lĩnh vực kháng trị cũng như mức độ kháng trị (độ nặng của các triệu chứng).
Định nghĩa kháng trị:
Vì việc điều trị bằng thuốc chống loạn thần là điều trị được chấp nhận và hiệu quả nhất đối với bệnh nhân TTPL trong 40 năm qua, định nghĩa cổ điển TTPL kháng trị dựa trên sự đáp ứng với điều trị. Định nghĩa này bao gồm bệnh mãn tính và không đạt được sự giảm 20-30% số điểm của thang BPRS dù được thử điều trị hai lần với hai nhóm thuốc chống loạn thần khác nhau. Một thử nghiệm dùng 400-600 mg/ngày Chlorpromazine hoặc tương đương trong 4-6 tuần hiện nay được xem là tiêu chuẩn của điều trị thử đủ. Thật thú vị, mặc dù định nghĩa nguyên thủy của TTPL kháng trị đòi hỏi phải thất bại với hai thuốc, có bằng chứng rằng sự thất bại với 1 thuốc dự báo trước khả năng thất bại với thuốc thứ hai.
Bắt đầu từ cuối thập niên 70 và 80, các hệ thống chẩn đoán (DSM và ICD) liên tục được chỉnh sửa để đưa ra một định nghĩa TTPL chặt chẽ hơn với triệu chứng loạn thần là đặc điểm chính. Điều này tương ứng với giai đoạn mà thuốc chống loạn thần xâm nhập hàng ngày vào thực hành lâm sàng. Do đó, tất nhiên là điều trị thành công hay thất bại được đánh giá dựa vào khả năng của thuốc làm giảm triệu chứng loạn thần. Trong hầu hết thập niên 1990, trọng tâm của nghiên cứu và điều trị TTPL đã chuyển từ triệu chứng loạn thần sang triệu chứng âm tính kéo dài, tổn thương nhận thức, và mới đây là chất lượng sống và tái hòa nhập xã hội. Định nghĩa mới đây của TTPL kháng trị đã nâng lên gồm sự tồn tại của các triệu chứng dương tính và âm tính cùng với sự tồn tại của các triệu chứng tổn thương nhận thức, xã hội, nghề nghiệp và rối loạn hành vi.
Một số khó khăn liên quan tới định nghĩa TTPL kháng trị xuất phát từ chuyện nhầm lẫn giữa độ nặng của bệnh, sự mãn tính, và di chứng bệnh. Định nghĩa khái quát nhất của TTPL kháng trị là sự tồn tại bất kỳ triệu chứng nào hoặc di chứng, hoặc hành vi bất thường nào. Ví dụ một thiếu niên có sự thành công về xã hội nghề nghiệp trước khi vào giai đoạn loạn thần đầu tiên, mặc dù được điều trị tích cực và đầy đủ nhưng không trở về được mức độ chức năng trước đây, được xem là TTPL kháng trị.
Tóm lại, vì đặc điểm hội chứng của TTPL, đáp ứng điều trị không đồng nhất, việc xếp loại 1 bệnh nhân hoặc một tập hợp bệnh nhân vào nhóm TTPL kháng trị chỉ có tính mô tả và kinh nghiệm. Tuỳ theo mục đích của định nghĩa, tiêu chuẩn TTPL kháng trị phải phản ánh lĩnh vực kháng trị, độ nặng và các phương pháp điều trị trước đó.
Cơ chế của TTPL kháng trị:
Bởi vì có một tỷ lệ cao bệnh nhân không đáp ứng với điều trị thích hợp, các nhà lâm sàng và điều tra cố gắng tiên đoán sự không đáp ứng điều trị càng sớm càng tốt và giải thích cơ chế của TTPL kháng trị.
Dữ kiện dịch tễ học cho thấy các yếu tố như: phái nam, khởi phát bệnh sớm, tiền sử gia đình TTPL, biến chứng sản khoa, không có triệu chứng cảm xúc, tiền triệu nặng và kéo dài, thời gian không điều trị dài, triệu chứng nhận thức và âm tính nặng, có các dấu hiệu thần kinh nhẹ, các cử động bất thường không tự ý xuất hiện sớm, mức độ chức năng xã hội kém đều có liên quan với một số mức độ kháng trị. Tuy vậy sự liên quan yếu và không thường xuyên. Nhưng cũng có khi các dấu hiệu tiên đoán sớm chỉ là hậu quả của TTPL kháng trị. Ví dụ đặc điểm chức năng xã hội kém ở bệnh nhân có khởi đầu bệnh sớm trước khi có cơ hội học hỏi kỹ năng xã hội và nghề nghiệp là hậu quả của khởi bệnh sớm và kéo dài hơn là do kháng trị. Một số đặc điểm sinh học có thể có liên quan với TTPL kháng trị như: dãn rộng não thất và rãnh vỏ não, sự di chuyển bất thường tế bào trong vùng vỏ não trước trán, dịch não tủy bất thường, và nồng độ catecholamine máu. Một sự bất thường di truyền trung gian hoặc chấn thương phát triển sớm có thể gây ra không đáp ứng với điều trị thích hợp, nhưng không liên quan với loạn thần. Ví dụ một bệnh nhân loạn thần có thương số trí tuệ trung bình thấp dễ gây ấn tượng là bị kháng trị ngay cả sau khi triệu chứng loạn thần cải thiện. Tương tự một quá trình thoái hóa cũng được cho là kháng trị. TTPL kháng trị hiếm khi xuất hiện ở giai đoạn đầu hoặc thứ hai mà thường xuất hiện sau nhiều giai đoạn hoặc sau nhiều năm bị bệnh. Chỉ có 10-15% bệnh nhân là kháng trị lúc khởi đầu bệnh, trong khi gần một nửa bệnh nhân sau đó trở thành kháng trị. Các nghiên cứu hình ảnh cho thấy có sự thoái hoá nhu mô não.
Trong khi cơ chế sinh học TTPL kháng trị (tương tự cơ chế của TTPL) vẫn còn mơ hồ, người ta đưa ra một số nguyên nhân về nhận thức và môi trường của TTPL kháng trị. Sự không tuân thủ điều trị là một vấn đề thường gặp ở bệnh nhân TTPL. Các tác dụng phụ như hội chứng ngoại tháp, rối loạn chức năng tình dục, tăng cân, thiếu hiểu biết là những nguyên nhân hàng đầu của không tuân thủ điều trị. Hình như các nhà lâm sàng thường đánh giá thấp sự không tuân thủ của bệnh nhân, do đó họ không cho phép xem việc không tuân thủ là một nguyên nhân của TTPL kháng trị. Vì thế một số bệnh nhân được xếp loại kháng trị lại là các bệnh nhân không uống thuốc. Việc sử dụng các thuốc cấm, rượu, hoặc thuốc kê toa (như: anticholinergic) có thể che mờ, ngăn chặn và giảm hiệu quả điều trị của thuốc chống loạn thần, làm tăng thêm tỷ lệ bệnh nhân TTPL kháng trị.
Sự hiểu biết về TTPL kháng trị càng phức tạp hơn vì khó khăn trong việc phân biệt giữa TTPL kháng trị với hậu quả, biến chứng của bệnh, cũng như các hành vi không thích hợp không liên quan với thuốc. Ví dụ hoà nhập xã hội kém do gián đoạn việc học nghề, bệnh tật, thoái chí, vệ sinh kém, và lối sống không lành mạnh đều góp phần làm xuất hiện TTPL kháng trị. Thêm vào đó, khuynh hướng cho rằng các hành vi không thích hợp như chống đối xã hội, lệch lạc nhận thức là do bệnh TTPL làm số bệnh nhân TTPL kháng trị gia tăng. Ví dụ, mặc dù bệnh nhân TTPL có phân phối điểm thao tác nhận thức trước bệnh sang trái (dở), và mặc dù ở một số bệnh nhân nó liên quan đến bệnh, nhưng IQ của các bệnh nhân hầu hết là trung bình và một số thì thông minh. Do vậy, suy giảm nhận thức có thể liên quan đến bệnh hoặc không. Biểu lộ quá mức khi gặp thất bại hoặc khó khăn trong cuộc sống thường ngày được xem là gây hấn liên quan với bệnh. Không cải thiện thao tác nhận thức hoặc hành vi không phù hợp thường được xem là chứng cớ của kháng trị. Cuối cùng, mặc dù khí sắc trầm cảm và lo âu thường gặp ở bệnh nhân TTPL, chúng chỉ là thứ phát do những khó khăn thất bại trong cuộc sống hàng ngày của bệnh tâm thần mãn tính, hơn là biểu hiện nguyên thủy của bệnh. Dù cho các biểu hiện trên là một phần của bệnh TTPL, hoặc biến chứng, hoặc bệnh kết hợp, thì chúng vẫn làm xuất hiện sự kháng trị.
Tóm lại sự tiến bộ trong định nghĩa TTPL kháng trị, phân biệt giữa các biểu hiện nguyên phát liên quan đến bệnh và các biến chứng, hậu quả của bệnh giúp cải thiện lĩnh vực điều trị và phòng ngừa điều trị không cần thiết.
Điều trị TTPL kháng trị:
Kiểm tra sự tuân thủ của bệnh nhân bằng cách đo nồng độ thuốc chống loạn thần trong máu hoặc prolactine máu ngay khi bắt đầu điều trị TTPL kháng trị. Xem lại liều lượng và chỉnh liều sao cho không nhầm lẫn TTPL kháng trị với hội chứng ngoại tháp và chứng đứng ngồi không yên. Theo dõi đánh giá và điều trị bệnh tâm thần và nội khoa kết hợp. Phải xem xét đến nhu cầu không dùng thuốc, xã hội, cá nhân, gia đình, vì chúng có thể ảnh hưởng đến biểu hiện bệnh và sự không đáp ứng điều trị. Nên nhớ rằng đối với một bệnh mãn tính, như TTPL, đáp ứng điều trị chỉ là tương đối, và nhiều bệnh nhân vẫn còn triệu chứng ở mức nhẹ dù trước đó đã đáp ứng tốt với điều trị. Điều trị sinh học TTPL kháng trị gồm có sử dụng Clozapine, các thuốc chống loạn thần không điển hình thế hệ mới, tăng thuốc điều trị, hoặc kết hợp thuốc chống loạn thần với sốc điện (ECT). Các thử nghiệm ở bệnh nhân TTPL kháng trị kéo dài hơn và phải kiên trì hơn, dân số khó chấp nhận và thậm chí không tuyển lựa được. Khi sử dụng chiến thuật kết hợp một chất hoạt động hoặc placebo với thuốc chống loạn thần, cỡ mẫu cần để đạt được kết quả có giá trị rất lớn-làm tăng khó khăn và giá cả của thử nghiệm.
Hơn nữa, do tương tác thuốc, các nghiên cứu gặp khó khăn trong việc giải thích kết quả. Thật khó xác định rằng ưu điểm khi kết hợp thuốc là do bản chất của chính thuốc kết hợp hay do sự thay đổi nồng độ trong máu của các thuốc kết hợp. Vì các khó khăn trong thử nghiệm trên bệnh nhân TTPL kháng trị, các nhà lâm sàng thường dựa trên sự nhất trí trong thực hành. Nhưng, sự nhất trí này lại dựa trên ấn tượng chứ không phải trên thử nghiệm ngẫu nhiên.
Clozapin:
Mặc dù có một số hạn chế, clozapin vẫn còn là tiêu chuẩn vàng để điều trị TTPL kháng trị, là thuốc duy nhất được chứng minh tốt hơn Chlorpromazine và các thuốc an thần kinh cổ điển khác trong điều trị TTPL kháng trị. Clozapin làm giảm hành vi bạo lực, nguy cơ tự tử. Tuy nhiên, một nghiên cứu phân tích khối mới đây cho thấy đa số các nghiên cứu không ủng hộ tính ưu việt của Clozapin. Hơn nữa, mặc dù nhiều bệnh nhân TTPL kháng trị đáp ứng tốt với clozapin hơn các thuốc chống loạn thần trước đó, khoảng 50-70% bệnh nhân TTPL kháng trị không cải thiện khi đổi sang clozapin. Đặc biệt các thử nghiệm mới đây cho thấy sự giảm điểm số thang BPRS rất ít, và sự giảm triệu chứng lâm sàng còn nghi ngờ. Lợi điểm của điều trị bằng clozapin có thể thấy khi theo dõi lâu dài. Một số nghiên cứu cho thấy các bệnh nhân TTPL kháng trị cần điều trị với thời gian dài hơn 6-8 tuần mới có đáp ứng có ý nghĩa. Các bệnh nhân không đáp ứng với liều bình thường có thể đáp ứng với liều cao với nồng độ trong máu cao hơn 350 ng/mL.
Một câu hỏi vẫn chưa được giải quyết là có phải clozapin thực sự là thuốc duy nhất có hiệu quả trên TTPL kháng trị không hay là clozapin chỉ có hiệu quả hơn các thuốc chống loạn thần cổ điển do dung nạp tốt hơn (không có hội chứng ngoại tháp và có thể dùng liều cao hơn)? Một số nghiên cứu giải thích cơ thế hoạt động của Clozapin khiến nó có ưu điểm hơn các thuốc chống loạn thần khác như: Clozapin có ái lực tương đối thấp với thụ thể D2, tỷ lệ D2/5HT-2 của clozapin, tính anticholinergic, tính giống cholin cũng như sự chọn lựa vùng não. Mặc dù các cơ chế giải thích chưa được nhất trí, hầu hết các thuốc chống loạn thần mới đều bắt chước clozapin.
Các thuốc không điển hình mới:
Hiệu lực của các thuốc chống loạn thần thế hệ mới bắt chước clozapin làm người ta mong rằng chúng sẽ hiệu quả trong TTPL kháng trị. Trong thực tế, nhiều bệnh nhân được điều trị với thuốc chống loạn thần thế hệ mới chỉ đáp ứng một phần hoặc kháng trị. Một số nghiên cứu cho rằng các thuốc mới như Risperidone, Olanzapine, Quetiapine, Ziprasidone có hiệu quả hơn các thuốc cổ điển trên bệnh nhân TTPL kháng trị hoặc các bệnh nhân chỉ đáp ứng một phần. Tuy nhiên, hiệu quả khiêm tốn, và các nghiên cứu trên bị hạn chế về mặt phương pháp như định nghĩa TTPL kháng trị không chặt chẽ, thiết kế hồi cứu hoặc mở, cỡ mẫu nhỏ. Hiệu quả của thuốc chống loạn thần mới trên bệnh nhân TTPL kháng trị là điều trị các triệu chứng của TTPL không đáp ứng với thuốc chống loạn thần cổ điển như triệu chứng âm tính và tổn thương nhận thức. Kết quả ban đầu cho thấy thuốc chống loạn thần mới có ưu điểm trên tổn thương nhận thức và triệu chứng âm tính, nhưng các ưu điểm này không chắc chắn qua nhiều nghiên cứu.
Kết hợp các thuốc chống loạn thần:
Giả định cho rằng sự gắn kết với thụ thể cao hơn và rộng hơn sẽ cải thiện hiệu quả của thuốc chống loạn thần gây ra việc kết hợp các thuốc chống loạn thần. Trong khi việc ứng dụng điều này tăng dần với việc sử dụng đa trị liệu trên bệnh nhân TTPL (khoảng 20%), thì lại có ít nghiên cứu ủng hộ điều này. Các nghiên cứu trường hợp bệnh và nghiên cứu mở cho thấy hiệu quả điều trị của clozapin cải thiện khi kết hợp thêm risperidone, olanzapine, hoặc thuốc điển hình như sulpiride, pimozide. Tuy nhiên lý lẽ của chiến thuật này không chặt chẽ và còn nghi ngờ. Lựa chọn chế độ đa trị liệu theo các triệu chứng đặc biệt hoặc dựa trên cơ chế hoạt động dẫn trước các hiểu biết cơ bản về sinh lý bệnh của TTPL và cơ chế hoạt động của thuốc. Đôi khi các lý do của việc kết hợp thuốc mâu thuẫn với các lý thuyết hiện nay về cơ chế hoạt động của thuốc. Đó là trường hợp sử dụng kết hợp thuốc chống loạn thần với clozapin: ưu điểm của clozapin liên quan đến khả năng hạn chế đối vận D2, thuốc chống loạn thần kết hợp đã thay đổi clozapin thành thuốc cổ điển.
Thuốc chống trầm cảm:
Bởi vì khí sắc trầm cảm, trầm cảm di chứng, hoặc thoái chí gây ra đáp ứng điều trị kém, thuốc chống trầm cảm được dùng rộng rãi như là thuốc kết hợp với thuốc chống loạn thần ở bệnh nhân TTPL. Hầu hết các dữ kiện về sử dụng thuốc chống trầm cảm xuất phát từ các thử nghiệm với thuốc chống trầm cảm SSRI cho thấy có thể có hiệu quả. Hiện tại không có chứng cớ nào ủng hộ hoặc bác bỏ chuyện dùng thuốc chống trầm cảm để điều trị trầm cảm trên bệnh nhân TTPL, và không có bằng chứng chắc chắn nào ủng hộ việc sử dụng các thuốc này để điều trị triệu chứng âm tính kháng trị. Hơn nữa vấn đề là phải phân biệt giữa bệnh trầm cảm chủ yếu kết hợp, triệu chứng trầm cảm, thoái chí, suy nhược và triệu chứng âm tính kéo dài.
Các thuốc ổn định khí sắc:
Nhiều nghiên cứu cho thấy hiệu quả của lithium trên bệnh nhân TTPL kháng trị. Tuy nhiên các nghiên cứu này sử dụng định nghĩa TTPL kháng trị không chặt chẽ và cỡ mẫu nhỏ. Hiệu quả của lithium chưa được chứng minh có thể vì các thử nghiệm không đủ sức thuyết phục hoặc vì không có các thử nghiệm lớn có tính thuyết phục. Các nghiên cứu sử dụng thuốc chống động kinh kết hợp để điều trị TTPL kháng trị cho thấy không có hiệu quả với valproic acid, và hiệu quả khiêm tốn với mẫu nhỏ khi kết hợp carbamazepine. Dữ kiện về các thuốc chống động kinh mới (topiramate, lamotrigine) chỉ giới hạn ở các nghiên cứu trường hợp bệnh. Trong khi thuốc chống động kinh được sử dụng rộng rãi lại có ít nghiên cứu có kiểm soát chứng minh hiệu quả của chúng. Thuốc chống động kinh và lithium còn được kê toa cho các hành vi bạo lực, mặc dù ít được chứng minh. Không giống với các hành vi bạo lực không mục đích của động kinh thái dương, không có lý do nào để tin rằng hành vi bạo lực ở bệnh nhân TTPL có cơ chế sinh học liên quan đặc biệt đến bệnh. Carbamazepine có hiệu quả điều trị hành vi bạo lực bùng nổ của bệnh nhân TTPL kháng trị, đây có lẽ là kết quả của hiệu quả không liên quan đến bệnh. Cần phải chứng minh một thuốc có hiệu quả trong điều trị hành vi bạo lực do bệnh cũng như hành vi bạo lực nguyên phát trước khi sử dụng nó trong TTPL kháng trị.
Choáng điện:
Choáng điện kết hợp với thuốc chống loạn thần được chứng minh có hiệu quả trên TTPL kháng trị trong một số thử nghiệm thời gian ngắn và báo cáo trường hợp bệnh. Tuy nhiên, cần chú ý rằng bệnh nhân nhận choáng điện là những bệnh nhân nặng và họ thường được choáng điện sau khi đã thất bại với nhiều biện pháp can thiệp khác. Do đó, khi kết hợp với choáng điện thì không loại trừ được khả năng là bệnh đã giảm. Hơn nữa nhược điểm của các nghiên cứu về choáng điện là thiếu kiểm soát, và mặc dù choáng điện đã sử dụng gần 6 thập kỷ qua nó vẫn chưa được ủng hộ mạnh mẽ. Và vấn đề hiệu quả điều trị của choáng điện có kéo dài không vẫn còn chưa được chứng minh.
Kết luận:
TTPL kháng trị vẫn còn là bi kịch của cá nhân và là vấn đề sức khoẻ cộng đồng. Tuy nhiên, vì ít hiểu biết về TTPL kháng trị và vì các kết quả điều trị rất thay đổi, cần phải đắn đo cẩn thận giữa lợi điểm và nguy cơ. Mặc dù các thuốc chống loạn thần thế hệ mới không điển hình dung nạp tốt hơn các thuốc khác và có thể có hiệu quả hơn ở một số bệnh nhân TTPL kháng trị, vẫn không có điều trị nào được chứng minh cho TTPL kháng trị. Điều quan trọng là thay vì tăng liều hoặc không ngừng thêm thuốc hoặc đổi thuốc hoặc dùng những can thiệp chưa được chứng minh, các nhà tâm thần học phải thừa nhận và giải thích cho bệnh nhân và gia đình biết những hạn chế của điều trị thuốc. Mặt khác tránh làm tình huống xấu hơn do làm tăng thêm tác dụng phụ cho bệnh nhân.
Hy vọng rằng với sự nghiên cứu bền bỉ, chúng ta sẽ đạt đến các kiến thức y khoa và có thể chế tạo thuốc với sự hiểu biết về sinh bệnh học để có thể điều trị những biểu hiện đặc hiệu của bệnh.
* Người dịch: ThS BS Chu Thị Dung, Bác sĩ khoa khám I BỆNH VIỆN TÂM THẦN
