TÁC DỤNG PHỤ TRÊN TÂM THẦN CỦA NHỮNG THUỐC ĐƯỢC KÊ TOA TRONG NỘI KHOA

TÓM TẮT:

Điều trị dược lý dùng trong nội khoa có thể gây những tác dụng phụ trên tâm thần giống như những triệu chứng gặp trong bệnh lý tâm thần. Tác dụng phụ trên tâm thần có thể xảy ra khi ngừng thuốc, khi ngộ độc và ngay cả ở liều điều trị thông thường. Những thuốc có thể dẫn đến trầm cảm, lo âu, hay những hội chứng loạn thần bao gồm corticosteroid, isotretinoin, L-dopa, mefloquine, interferon-?, và những steroid đồng hóa, cũng như một số loại thuốc bán không cần toa (OTC). Tác dụng phụ tâm thần (Psychiatric Side-Effects – PSEs) thường khó chẩn đoán và có thể rất có hại cho bệnh nhân. PSEs được bàn luận trong bài báo này cũng như những đầu mối để chẩn đoán sẽ giúp dễ dàng cho việc xác định chúng.

TỔNG QUAN:

PSEs có thể gây ra bởi những trị liệu dược lý của những bệnh cơ thể. Biểu hiện lâm sàng thường tương tự những hội chứng tâm thần tự phát (chẳng hạn những bệnh xảy ra tự nhiên, tự phát). PSEs có thể xảy ra ở liều thường dùng, hoặc do ngộ độc, hoặc (ngay cả) sau khi đã ngừng sử dụng thuốc. PSEs có thể chỉ là chứng lo âu “nhẹ” đến sự lú lẫn trầm trọng, và cả những trường hợp tự tử (được cho là có liên quan tới việc sử dụng thuốc) đã từng được báo cáo.

DSM-IV định nghĩa hàng tá những loại PSE, cùng với sự rối loạn này và với thuốc hoặc chất có liên quan, chẳng hạn “ chứng mất trí nhớ kéo dài do thuốc an thần, gây ngủ và giải lo âu”. Sự phân loại trong DSM-IV bao gồm những thuốc trị liệu, thuốc gây nghiện và những chất khác. ICD thì phân loại rất giống với DSM-IV, chỉ khác một ít về thuật ngữ trong mã phân loại.

Sự thách thức của PSEs trong thực hành hằng ngày là sự khó khăn trong việc nhận ra những tình huống nhiều nguy hiểm và thường xuyên này. Chẩn đoán về PSEs đưa ra những yêu cầu như chẩn đoán của bất kỳ dấu hiệu hay triệu chứng tâm thần nào, điều này có nghĩa là bác sĩ lâm sàng phải xem xét một danh sách dài hơn của các chẩn đoán phân biệt. Những khái niệm sau cho thấy giống như các khái niệm khác về tác dụng phụ của thuốc:

–    Sự tiếp xúc (exposure): khoảng thời gian bệnh nhân tiếp xúc với thuốc bị cho là gây ra PSE.
–    Sự  ngưng thuốc (dechallenge) (bị nghi ngờ gây PSEs): cần lưu ý đến sự thuyên giảm các PSEs
Nếu có “Sự  ngưng thuốc dương tính” (positive dechallenge) có nghĩa là có sự thuyên giảm ngay PSEs.
–    Sự thử lại (rechallenge): sử dụng lại thuốc bị nghi ngờ gây PSEs

Sự thử lại dương tính (positive rechallenge) có nghĩa là triệu chứng của PSE tái xuất hiện ngay khi dùng lại thuốc bị nghi ngờ gây PSE. Thuốc cần được xem xét có gây ra PSE  là thuốc có tiếp xúc dương tính, sự ngưng thuốc dương tính và sự thử lại dương tính.

Điều quan trọng của PSEs liên quan đến mức độ gây hại và tỉ lệ (cao) của chúng. Có hai thí dụ là reserpin và corticosteroids. Reserpin có thể gây rối loạn khí sắc ở 10% đối tượng điều trị. Với corticosteroids, 6% bệnh nhân có PSEs.

Trọng tâm của bài này là các PSEs như trầm cảm, lo âu và những tình trạng loạn thần, nhưng một số PSEs khác cũng được lưu ý. Một bảng tóm tắt PSEs được trình bày và vài ví dụ minh họa. Thêm nữa, vấn đề chẩn đoán cũng được bàn luận để giúp dễ dàng xác định các PSE trong nội khoa. Các PSEs do các thuốc hướng tâm thần (như thuốc chống trầm cảm, giải lo âu, chống loạn thần, ổn định khí sắc) không được đề cập ở đây, vì các loại thuốc này tác động trực tiếp trên hệ thần kinh và do đó có lẽ gây ra nhiều hơn các PSE nữa.

Cơ chế của các PSE :

Cũng như với các loại phản ứng phụ khác, cơ chế dược lý (của PSEs) được chia ra theo bản chất dược lực học (pharmacodynamic) và dược động học (pharmacokinetic) của chúng. Những yếu tố đặc biệt của bệnh nhân cũng dẫn đến PSEs.

Cơ chế dược lý :

Thuốc dùng trong điều trị bệnh có thể làm thay đổi hệ thống dẫn truyền thần kinh (thuốc hướng tâm thần). Những kiểu tác động có thể bao hàm một ảnh hưởng trực tiếp trên những chất dẫn truyền thần kinh, như các chất thuộc về dopaminergic trong điều tri bệnh Parkinson. Trị liệu bằng Interleukin (IL) là một ví dụ khác về ảnh hưởng trực tiếp bởi vì IL cũng bao gồm trong sự dẫn truyền thần kinh cũng như  các chức năng cơ thể khác. Những thuốc khác  ảnh hưởng trên hệ thống dẫn truyền thần kinh bằng nhiều cách gián tiếp khác nhau, như là corticosteroids và các steroid giới tính.

Người ta quan tâm so sánh kiểu tác động của những thuốc không hướng thần với những cơ chế bệnh sinh đã được thừa nhận của những rối loạn tâm thần. Thực vậy, cơ chế của PSEs thì thỉnh thoảng lại tương thích với một giả thiết cho những hội chứng tự phát tương ứng. Chẳng hạn, ảo giác và hoang tưởng do các chất đồng vận dopamin (L-dopa) thì rõ ràng nằm trong phạm vi của giả thuyết dopaminergic trong bệnh tâm thần phân liệt. Trường hợp này rõ ràng có mối liên quan giữa giả thuyết về bệnh và cơ chế đã được thừa nhận của một tác dụng phụ. Trong ví dụ khác, trầm cảm là tác dụng phụ của interferons, mối liên quan này không dễ gì xác định. Stress và trầm cảm hiệp với gia tăng nồng độ tuần hoàn của các cytokin như IL-1?, IL 6, ?-IFN, những protein pha cấp dương tính (positive acute-phase proteins) và sự tăng hoạt tính của trục dưới đồi-tuyến yên-thượng thận. Sự hoạt hóa miễn dịch gây ra những sự thay đổi hóa học thần kinh và phản ứng giống như với stress (Stress-like behavioral) ở thú vật. Một sự hiệp đồng của nồng độ những cytokin tiền viêm và những rối loạn trầm cảm chủ yếu đã được báo cáo ở những bệnh nhân trầm cảm có nồng độ cao IL-1? trong dịch não tủy, nồng độ thấp IL-6 và nồng độ không thay đổi của yếu tố gây hoại tử  khối u ? (TNF-? ). Một mối tương quan dương tính đã được tìm thấy giữa mức IL-1?/huyết tương và mức độ trầm trọng của trầm cảm. Những nghiên cứu khác chứng minh rằng thuốc chống trầm cảm tác động trên sự điều biến miễn dịch thần kinh (neuroimmunomodulation), và cũng đã cho thấy thay đổi các cytokine về phía giảm sản sinh các cytokin tiền viêm.

Cơ chế dược lực:

Cơ chế dược lực thích hợp khi PSE được biết theo sau đường cong đáp ứng với liều. Một sự thanh thải thấp tương ứng cơ chế dược lực chính gây ra PSEs, nghĩa là những thay đổi khác trong vấn đề dược lực của thuốc được cho là ít thích hợp. Tình trạng bệnh, tính đa hình của hệ thống men gan và sự tương tác thuốc đưa đến sự ức chế chuyển hóa thuốc là những lý do chính của một sự giảm thanh thải.

Sự ức chế chuyển hóa do tương tác thuốc là vấn đề chính thông thường không chỉ thích hợp cho các PSEs mà còn cho những loại tác dụng phụ khác nữa. Nhiều thuốc ức chế một hoặc nhiều con đường của sự chuyển hóa ở gan. Những enzyme của hệ CYP450 chuyển hóa những chất nền (substrate) nội sinh cũng như ngoại sinh (như những chất độc và thuốc). Thuốc được chuyển hóa bằng một hoặc nhiều phương thức chuyển hóa khác nhau. Khi tất cả những cách thức chuyển hóa của thuốc bị ức chế, nồng độ thuốc sẽ gia tăng, lúc đó tác dụng phụ của thuốc sẽ xảy ra.

Những thuốc chống nấm ức chế vài phương thức chuyển hóa của mefloquine, như là CYP450 3A4. Mặc dù mefloquine ít gây tác dụng phụ ở liều phòng bệnh (liều thấp), nhưng nguy cơ sẽ cao hơn nếu nồng độ mefloquine trong máu cao. Sử dụng kháng sinh nhóm macrolide cùng với Mefloquine sẽ làm tăng nồng độ mefloquine, do macrolide ức chế CYP450 3A4. Do đó PSEs trầm trọng  có thể xảy ra ở liều thường dùng của cả hai thuốc này.

Những yếu tố nguy cơ :

Cơ chế PSEs đặc hiệu được định nghĩa chính xác là những yếu tố nguy cơ liên quan đến người bệnh. Những yếu tố nguy cơ gây PSEs này có thể là những yếu tố liên quan thuốc hay bệnh nhân (bảng 1).

Bảng I: Các yếu tố nguy cơ gây PSEs

Đa hóa trị liệu là một trong những yếu tố nguy cơ quan trọng nhất do điều trị gây ra PSEs, vì sự phối hợp của các tác dụng dược lý hay sự ức chế chuyển hóa (của nhiều thuốc dùng cùng lúc). Sự phối hợp hiệu quả dược lý được minh họa khi kê đơn cùng lúc biperiden và clozapine. Cả hai thuốc này đều có tác dụng anticholinergic nên sẽ gây ra tác dụng phụ về hiệu qủa anticholinergic lớn hơn khi được dùng cùng lúc so với khi sử dụng đơn độc từng thuốc. Đa hóa trị liệu cũng cho thấy hình ảnh sự chậm chuyển hóa của nhiều thuốc, khi mà sự chuyển hóa thuốc ở gan bị ức chế. Có nhiều chất thuốc gây ức chế sự chuyển hóa ở gan như : omeprazole, cimetidine, thuốc kháng nấm, kháng virus. Chất ức chế enzyme khử HMG-CoA(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A) như statins, thuốc chữa tăng huyết áp, thuốc chống động kinh, chống trầm cảm, nước quả bưởi (grape-fruit juice) và nhiều hợp chất khác nữa. Trong thực hành người ta không thể nhớ hết các chất nền của các isoenzyme CYP450, những chất ức chế hay cảm ứng men. Tuy nhiên có những bảng tóm tắt, những phần mềm giúp lấy được những thông tin nhanh về những tương tác thuốc để tránh được việc gây ra PSEs. Nhiều PSEs thì phụ thuộc vào liều lượng thuốc vì thế nguy cơ sẽ gia tăng với những yếu tố làm tăng nồng độ của thuốc. Ở người vùng Kap-ka có 7% dân số không có hoặc có hoạt tính yếu enzyme CYP450 2D6 và khoảng từ 12% – 22% người châu Á không có hoặc có hoạt tính yếu enzyme CYP450 2C19.

Chẩn đoán và chẩn đoán phân biệt :

Chẩn đoán những PSE có thể là một sự khó khăn. Những biểu hiện lâm sàng của trầm cảm, lo âu hay loạn thần của các PSE  gặp trong phần lớn các tiêu chuẩn chẩn đoán của DSM-IV cho các hội chứng bệnh tự phát tương tự. Do đó, bất kỳ triệu chứng hay hội chứng tâm thần nào cũng có thể được xem như  là do PSEs cho đến khi nào có chứng cứ ngược lại.

Một trường hợp đơn giản là triệu chứng tâm thần khác thường được quan sát thấy trên một người đã bắt đầu (hay đã ngừng) một việc điều trị gần đây và đã không có sự mất bù tâm thần trước và cũng không có bằng chứng một sự nhạy cảm để phát triển một sự mất bù như vậy. Thường khó khăn là khi người đó đã từng chịu nhiều sự mất bù về những rối loạn tâm thần và có phát triển một sự tái phát bệnh cho thấy trường hợp lâm sàng của nó trong một cách tương tự như cách đã biết về vấn đề này. Trong trường hợp này PSE có thể dễ dàng bị bỏ qua, nghĩa là vai trò của một trị liệu  như là yếu tố thích hợp khó được xác định. Trường hợp khác nữa là một rối loạn (chức năng) cơ thể cũng có thể gây ra những dấu hiệu tâm thần. Chẳng hạn nhà lâm sàng sẽ không thể nào xác định hoặc là một trường hợp trầm cảm liên quan đến bệnh xơ cứng rải rác hay là trị liệu corticoid. Một ví dụ khác là bệnh nhân sốt rét dùng mefloquine và có biểu hiện sảng, vậy thì sảng là do bệnh sốt rét hơn hay là do thuốc mefloquine hơn?

Sự kiện nhập viện vì một bệnh nặng tạo thành một chuỗi (yếu tố): trong khoa săn sóc tích cực, bênh nhân tiếp xúc với sự đau đớn, sự giấc ngủ, môi trường không bình thường và mối đe dọa bị tàn tật hay cái chết do bệnh tật. Trong tất cả những điều này khó mà phân biệt được những dấu hiệu tâm lý là do thuốc hay do phản ứng gây ra. Những trường hợp bệnh phức tạp nhận nhiều thuốc điều trị: một số bệnh nhân có thể nhận thuốc chống loạn nhịp, thuốc giãn phế quản, thuốc giảm đau, kháng sinh, các benzodiazepine, và nhiều thuốc khác. Trong số những tình huống phức tạp này khó có thể xác định một nguyên nhân đơn độc nào là nguyên nhân gây ra PSEs. Song, việc làm một chẩn đoán như vậy là cần thiết. Chẳng hạn, trong bệnh lupus đỏ toàn thân, PSEs có thể do liệu pháp corticosteroid nhưng cũng có thể do chứng viêm não lupus; nguyên nhân sau thì kèm theo mức cao kháng thể với P ribosomal protein, cả trong dịch não tủy và trong huyết thanh. Chẩn đoán phần này là thích hợp vì liều cortcoid có thể cần thiết được gia tăng.

Những chẩn đoán phân biệt các PSEs được tóm tắt ở bảng II. Bệnh sử và thời gian dùng thuốc là công cụ hàng đầu để chẩn đoán một PSEs. Khi tất cả những điều kể trên đã có, một tiền sử bệnh với sự tiếp xúc dương tính (positive exposure), sự ngừng thuốc dương tính và sự thử lại dương tính cho thấy một khả năng cao của mối liên kết nguyên nhân giữa một dấu hiệu bệnh tâm thần với thuốc được kê đơn sử dụng.
Một PSE có thể khác với một hội chứng tâm thần tự phát về khoảng thời gian (phát sinh bệnh), vì khoảng thời gian phát sinh PSEs liên quan nhiều hơn với sự hiện diện hay sự ngừng tác nhân gây ra sự khó chịu. Khi trị liệu được cho là gây ra PSEs được ngưng lại, những triệu chứng hành vi thường thuyên giảm trong vài ngày đến vài tuần tuỳ thuộc vào thời gian bán hủy thuốc hay sự hiện diện của hội chứng cai thuốc. Trong những trường hợp phức tạp do sử dụng nhiều thuốc, nếu thời gian dùng thuốc không thể giúp xác định thuốc nào gây ra tác dụng phụ, một thử nghiệm sẻ được làm bằng cách thay một trong số những thuốc nghi ngờ bằng thuốc khác được biết có ít nguy cơ gây PSEs hơn.
Một vấn đề khác về thời gian liên quan đến điều gì có thể xảy ra sau khi ngưng trị liệu. Điều này có thể được minh hoạ bằng một trường hợp sau: một bệnh nhân nam cao tuổi đã dùng thuốc St.John’s wort (là dịch chiết chuẩn hóa hạt cây Griffonia simplicifolia chứa >95% 5-HTP khan) trong  4 tháng và bệnh trầm cảm của ông ta có được cải thiện một phần. Liều (thuốc St. John’wort) đã được tăng dần nhưng chứng trầm cảm không thuyên giảm hoàn toàn. Vì ông ta có kế hoạch du lịch đến vùng lưu hành bệnh sốt rét nên đã được dùng mefloquine để ngừa sốt rét. Không có một tác dụng phụ nào xảy ra trong 10 ngày đầu cho đến khi bác sĩ điều trị quyết định thay thuốc St. John’wort bằng citalopram, mà không thay đổi liệu pháp ngừa sốt rét bằng mefloquine. Bệnh nhân nhanh chóng bị xuất hiện triệu chứng ảo giác sau khi dùng citalopram. Bệnh nhân không hề có sự thay đổi tình trạng tâm thần khi dùng St. John’ wort  với mefloquine, vì thế bác sĩ đã ngừng citalopram. Ao giác vẫn còn. Khi mefloquine được ngưng sử dụng thì ảo giác mới bớt đi. Điều này cho thấy sự ngừng một thuốc có thể làm gia tăng nồng độ của thuốc khác, làm gây ra tác dụng phụ. Thuốc St. John’ wort làm tăng chuyển hóa mefloquine, có nghĩa là nồng độ của mefloquine sẽ thấp khi dùng cùng lúc với St.John’wort.

Để cải thiện việc phát hiện các PSEs, thầy thuốc phải tìm kiếm các yếu tố mấu chốt của tiền sử bệnh được liệt kê dưới đây:
?    Thời gian xảy ra những triệu chứng tâm thần bị nghi ngờ là do tác dụng phụ.
?    Thời gian tiếp xúc với thuốc, ngưng thuốc và sử dụng lại.
?    Tiền sử về tâm thần trước đây.
?    Nếu được đa trị liệu bằng thuốc thì thời gian sử dụng hoặc ngừng của những thuốc khác nhau đó.
?    Thời gian xuất hiện của các yếu tố làm xấu đi các bệnh cùng tồn tại.
?    Đo lường nồng độ huyết tương của thuốc.
Các thử nghiệm bổ sung có lợi nhất cho việc khám phá các PSEs thường là giám sát nồng độ huyết tương của thuốc bị nghi ngờ. Việc giám sát này thường được thực hiện với một số thuốc có nguy cơ cao về độc tính như: digoxine, theophylline, lidocaine. Nhiều hợp chất cũng có thể định liều ở các phòng thí nghiệm chuyên biệt.

Bảng II: Chẩn đoán phân biệt các PSEs do thuốc

Nếu các phân tích trên đã được thực hiện, có thể cung cấp các đầu mối có giá trị. Điều này có thể được áp dụng ngay cả khi những thuốc khác nhau được đo lường. Điều này xảy ra vì một nồng độ cao bất thường của một thuốc nào đó có thể gợi ý rằng một phương thức chuyển hóa bị yếu đi hoặc bị thiếu sót, như đã được bàn đến trong chương về cơ chế phía trên. Hiểu biết về sự khiếm khuyết cơ chế chuyển hóa ở bệnh nhân cho phép tránh được một số các PSEs trong việc kê đơn thuốc về sau. Việc xác định kiểu di truyền cũng là một thử nghiệm bổ sung để phát hiện tính đa dạng của hệ thống men gan.

Mô tả các tác dụng phụ về tâm thần:

Bảng III cho biết danh sách của các thuốc có thể gây trầm cảm, hưng cảm, lo âu hoặc các hội chứng loạn thần (với hoang tưởng và/hoặc ảo giác). Thông tin này mang tính định tính, về mặt cảm nhận, mức độ trầm trọng hoặc mức độ thường xuyên của các tác dụng phụ này do mỗi loại thuốc hoặc nhóm thuốc thì không xác định được. Những thông tin có thể được tìm thấy trong các thư mục. Một số thuốc hướng thần, như benzodiazepines cũng được liệt kê trong bảng này vì chúng cũng thường được kê đơn trong các bệnh nội khoa. Hiển nhiên là có thể có nhiều hơn một tác dụng phụ về tâm thần xảy ra trên một bệnh nhân. Ví dụ, nhiều trạng thái trầm cảm có kèm với lo âu. Một số ví dụ thích hợp trong lâm sàng của thuốc được trình bày ở bảng III sẽ được bàn luận chi tiết hơn dưới đây.