NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG LÂM SÀNG CỦA TOFISOPAM (TOFISOPAM)
Judit Szegó, Maria Somogyi, Erzsébet Papp
Acta Pharmaceutica Hungarica 63, 91-98, 1993.
Tài liệu tham khảo: Judit Szegó, Maria Somogyi, Erzsébet Papp. Therapeutica clinical review of Tofisopam. Acta Pharmaceutica Hungarica 63, 91-93, 1993.
Tóm tắt
Tác giả cung cấp sự lựa chọn từ các nghiên cứu dược lý và lâm sàng của Tofisopam (tofisopam), biệt dược gốc được đăng lý tại Hungary năm 1976. Tofisopam, dẫn xuất 2,3-benzodiazepine (2,3-BZD) , khác với các 1,4- benzodiazepine (1,4-BZD) cổ điển không chỉ về cấu trúc mà còn đặc tính dược lý và lâm sàng. Tofisopam là một thuốc giải lo âu nhưng không gây an thần, buồn ngủ, không gây giãn cơ và chống co giật. Tofisopam không làm suy giảm tâm thần vận động hay trí tuệ. Trái với các BZD khác, tofisopam có đăc tính kích thích nhẹ. Nó điều chỉnh các triệu chứng thực vật trong bệnh lý rối loạn lo âu. Tofisopam có độc tính rất thấp, tác dụng phụ nhẹ. Tofisopam không gây lệ thuộc thuốc về cả tâm thần hay thể chất.
Giới thiệu
Rối loạn lo âu xảy ra trung bình ở 3-5% dân số. Những thuốc giải lo âu (anxiolyti cộng sự) được khuyên dùng nhiều nhất để điều trị. Các thuốc được dùng trước đây để điều trị rối loạn lo âu như opiates, belladonna, muối brom, paraldehyde, chloralhydrate, barbiturate, propanediol carbamates, có cửa sổ trị liệu hẹp, tác dụng phụ trên nhiều cơ quan trong cơ thể, gây lệ thuộc thuốc, gây an thần nhiều và tương tác thuốc nặng.
Các 1,4 BZD được giới thiệu vào những năm 1960s, hiệu quả và ít tác dụng phụ hơn, cửa sổ trị liệu rộng hơn, ít tương tác và tương tác thuốc nhẹ hơn. Các BZD có tác dụng giải lo âu, an thần gây ngủ, giãn cơ và tác dụng chống co giật. Do mức độ hiệu quả khác nhau, sự chuyển hóa khác nhau, các thông số dược động học khác nhau, vì thế chỉ định điều trị của các BZD cũng khác nhau, như chỉ định để gây ngủ (nitrazepam, flunitrazepam, clonazepam, midazolam), giải lo âu (diazepam, oxazepam, chlordiazepoxide, bromazepam, alprazolam, midazepam, …), chống co giật (diazepam, clonazepam). Tác dụng không mong muốn của thuốc là: nguy cơ gây nghiện, lệ thuộc và hội chứng rút thuốc, tuy nhiên ít xảy ra và ít nghiêm trọng hơn nhóm barbiturate.
1,4-BZDs làm tăng tác dụng của alcohol và tăng ức chế hệ thần kinh trung ương, suy giảm tâm thần vận động và nhận thức của bệnh nhân. Tác dụng an thần và giãn cơ không phải luôn luôn là thuận lợi (buồn ngủ ban ngày, uể oải, chống chỉ định trên bệnh nhân nhược cơ). 1,4 BZDs có nhiều tác dụng liên quan đến ức chế thần kinh trung ương, nhưng không gây lệ thuộc nặng. Trên bệnh nhân bị bệnh gan, tuổi già, trẻ em thì nguy cơ cao hơn.
Tofisopam (tofisopam) là một 2,3-BZD, có cấu trúc hóa học khác, cơ chế tác dụng khác, đăc tính dược lý, lâm sàng khác với các 1,4-BZDs. Trong các nghiên cứu lâm sàng, tofisopam cho thấy tác dụng giải lo âu, không gây an thần, giãn cơ hay chống co giật. Tofisopam không gây suy giảm, thậm chí còn cải thiện chức năng tâm thần vận động và nhận thức của bệnh nhân, nó có tác dụng kích thích nhẹ. Nó không làm tăng hoặc tăng rất nhẹ tác dụng của alcohol. Không gây nghiện, hay lệ thuôc thuốc ở liều điều trị.
Tofisopam được chứng minh hiệu quả hơn các 1,4 DZDs (BZDs cổ điển) trong điều trị các triệu chứng thực thể liên quan với lo âu và trong điều trị rối loạn thần kinh thực vật. Tofisopam có cửa sổ trị liệu rất rộng, tác dụng phụ nhẹ, không nguy hiểm. Thời gian bán hủy trong cơ thể ngắn (6 giờ) nên không gây tích lũy trong cơ thể.
Tofisopam chứng minh hiệu quả trên các bệnh lý/triệu chứng lâm sàng sau:
– Rối loạn tâm thần nhẹ như lo âu nhẹ đến trung bình, stress, thiếu động lực, kém hoạt động, lãnh đạm, mệt mỏi, suy nhược thần kinh (neurasthenia), suy giảm tình dục (sexual neurasthenia), trầm cảm.
– Rối loạn thần kinh thực vật.
– Trong các bệnh nội khoa: giảm lo âu đi kèm với các bệnh lý nội khoa.
– Phụ khoa: điều trị rối loạn tâm thần và thực vật trong hội chứng mãn kinh.
– Cai rượu: điều trị rối loạn tâm thần và thực vật.
– Nhược cơ và bệnh lý thần kinh cơ: điều trị triệu chứng rối loạn tâm thần đi kèm.
– Lo âu-trầm cảm ở tuổi già.
Tofisopam được đăng ký ở Hungary năm 1976, vài năm sau được phân phối ở Pháp, Argentina, sau đó ở Nhật năm 1986.
Trước khi trình bày các kết quả nghiên cứu của thuốc, cần phải đề cập rằng phần lớn các nghiên cứu của tofisopam được thực hiện vào những năm 1970s và đầu những năm 1980s, khi đó những yêu cầu của Hungary về các nghiên cứu lâm sàng cần thiết cho đăng ký thuốc khác nhiều so với tiêu chuẩn của Mỹ và Tây Âu. Phân loại bệnh cũng khác so với ngày nay (DSM-III năm 1980, được xem xét lại năm 1987). Trong bài báo này, nhiều bệnh khác nhau được đề cập theo định nghĩa đầu tiên của nó.
Đánh giá trên người tình nguyện khỏe mạnh:
50-300 mg liều đơn của tofisopam dung nạp tốt trên người tình nguyện khỏe mạnh, không có tác dụng phụ xảy ra, không có sự khác biệt trên điện não đồ ECG hoặc các xét nghiệm cận lâm sàng nào xảy ra (1).
Gerevich và cộng sự (2) đánh giá tác dụng của Tofisopam đến khả năng lái xe trên đường của 61 tài xế xe tải khỏe mạnh. Người tham gia uống Tofisopam 3 x 50 mg/ ngày, trong suốt 10 ngày trong một nghiên cứu mù đôi, có kiểm soát giả dược. Theo kết quả đánh giá, khả năng lái xe cũng như tinh thần, sự thận trọng, khả năng tập trung không bị suy giảm, thời gian phản xạ của tài xế không bị ảnh hưởng sau khi uống Tofisopam, ngay cả Tofisopam còn cải thiện tốt hơn về khả năng tập trung và chức năng vận động của tài xế so với giả dược.
Bond và Lader (3) nghiên cứu trên 12 người tình nguyện khỏe mạnh trong một nghiên cứu mù đôi về tác dụng của liều đơn 100 mg và 200 mg của tofisopam, 10 mg diazepam, và giả dược. Giữa các lần điều trị bằng thuốc, có thời gian ngưng (wash-out) là 2 tuần.
Các test đánh giá được thực hiện trước khi điều trị, và 1-3-5 giờ sau khi điều trị: đánh giá tâm trạng, triệu chứng thực thể, thực vật, chất lượng giấc ngủ, sử dụng thang tự đánh giá của bệnh nhân (mood rating scale) (thang đánh giá tâm trạng): Bond và Lader 1974; Bodily Symptom Scale; Sleep Scale; Hostility-Guilt Inventory: Buss and Durkee, 1957., và chức năng tâm thần vận động được theo dõi bằng các test quan sát (thời gian phản ứng, Digit Symbol Substitution Test, Sympol Copying test, percussion test).
Một hoặc ba giờ sau khi uống diazepam gây buồn ngủ, trong khi đó uống 200 mg tofisopam tăng sự hoạt bát lanh lợi sau 5 giờ uống thuốc.
Diazepam làm suy giảm nhiều trên chức năng tâm thần vận động, trong khi đó, tác dụng của tofisopam trên chức năng tâm thần vận động thì không khác với giả dược. Diazepam gây những thay đổi trên điện não đồ EEG sau 1 và 3 giờ uống thuốc, trong khi đó tofisopam không gây sự thay đổi đó.
Seppala và cộng sự (4) so sánh tác dụng của diazepam và tofisopam trên chức năng tâm thần vận động và trí nhớ trên 12 người tình nguyện khỏe mạnh trong một nghiên cứu mù đôi, có kèm uống rượu hoặc không. Liều đơn 10 mg của diazepam làm suy giảm sự tập trung, khả năng tập trung, trí nhớ và kéo dài thời gian phản xạ. Khi uống kèm với rượu, những tác dụng này tăng lên.
Tofisopam không làm suy giảm tâm thần khi uống liều đơn 100 mg hoặc liều lặp lại (100+50+50+100 mg), nhưng làm tăng tác dụng bất lợi của rượu.
Lammintausta và cộng sự (5) đánh giá tác dụng cấp của tofisopam 75 và 150 mg, 10 mg diazepam và 2.5 mg lorazepam trên 7 người tình nguyện khỏe mạnh lúc 1,2,3 và 6 giờ sau khi uống thuốc. Mức độ an thần, chóng mặt, mệt mỏi và giãn cơ được đánh giá qua các test quan sát tâm thần vận động, cũng như triệu chứng chung trên các cá nhân tham gia nghiên cứu. Diazepam và lorazepam làm suy giảm chức năng tâm thần vận động, tofisopam không làm thay đổi các thông số của thử nghiệm.
Theo nghiên cứu của Damange và Poirier (6), tofisopam không làm tăng tác dụng bất lợi của rượu trên chức năng tâm thần vận động và nhận thức.
Maier và cộng sự (7) đánh giá những sự thay đổi trên biểu hiện tâm thần của 30 người tình nguyện khỏe mạnh với xu hướng lo âu sau khi uống Tofisopam 3x 50 mg hoặc giả dược trong suốt 10 ngày ở 20 người tham gia trong một nghiên cứu chéo, mù đôi, ngẫu nhiên. Nhóm đối chứng gồm 10 người không dùng thuốc. Giữa các lần dùng thuốc điều trị khác nhau, thời gian nghỉ là 1 tuần (wash-out time). Biểu hiện tâm thần kinh được đánh giá bằng các test tiêu chuẩn (Wechsler Adult Intelligence Scale, Eysenck Neurotic Scale, Beck Depression Inventory) và các thử nghiệm nhóm được thực hiện.
Tofisopam không những không gây suy giảm chức năng tâm thần vận động, mà còn cải thiện tâm thần, trí nhớ và hoạt ngôn. Sự cải thiện các chức năng này, sự giảm lo âu cũng đóng vai trò quan trọng bên cạnh sự duy trì sự lanh lợi. Có 6 người khó ngủ xảy ra khi uống tofisopam.
Nghiên cứu lâm sàng
Nghiên cứu lâm sàng của tofisopam được thực hiện đầu tiên năm 1971 tại Pháp ở 6 viện khác nhau, trên 286 bệnh nhân, trong đó có 24 bệnh nhân dưới 16 tuổi và 30 bệnh nhân trên 65 tuổi. Những bệnh nhân này có các bệnh lý khác nhau được chẩn đoán. Tofisopam được chỉ định 25-400 mg/ngày, trong thời gian từ 2 tuần đến 6 tháng trong một nghiên cứu mở.
Tofisopam chứng minh là một thuốc giải lo âu hiệu quả: 70-75% bệnh nhân cải thiện các triệu chứng tâm thần và thực thể của rối loạn lo âu.
Nghiên cứu cũng chứng minh tofisopam cũng cải thiện các triệu chứng trầm cảm. Liều có hiệu quả trung bình hàng ngày từ 150-300 mg. Thuốc dung nạp tốt, không có những thay đổi trong các xét nghiệm cận lâm sàng. Tác dụng phụ chỉ xuất hiện ở vài trường hợp và tất cả đều nhẹ. Chóng mặt, buồn ngủ, khô miệng, táo bón có xảy ra, có 1 trường hợp có sự kích động và tăng tính gây hấn. Nghiên cứu cũng cho thấy rằng, tofisopam không cải thiện rối loạn giấc ngủ, không gây buồn ngủ ban ngày, không làm suy giảm mà thậm chí còn cải thiện chức năng tâm thần vận động, không làm suy giảm hoạt động phối hợp, không có tác dụng giãn cơ và đặc biệt tác dụng rất hiệu quả trên các triệu chứng thực vật đi kèm với rối loạn lo âu.
Varadi và cộng sự (9) báo cáo kết quả nghiên cứu đa trung tâm trên 325 bệnh nhân nằm viện. Các bệnh nhân được chỉ định Tofisopam trong 3 tuần với liều 3 x 50 mg/ngày (một số bệnh nhân 3 x100 mg/ngày), đánh giá trước điều trị, sau mỗi tuần điều trị bởi thang tự đánh giá Derogatis (Derogatis-Type Self-Evaluating Scale) và thang Szobor-Type Symptom-Control Scale. Các bệnh nhân với các bệnh lý, triệu chứng được chẩn đoán: loạn thần kinh, lo âu, rối loạn thần kinh thực vật, mãn kinh, cai rượu. 65% bệnh nhân cải thiện rất tốt, 24% cải thiện trung bình và 11% không cải thiện.
Kết quả được quan sát trên các triệu chứng của lo âu, rối loạn thần kinh thực vật, suy nhược thần kinh, suy giảm tình dục, trầm cảm, cai rượu. Trong số 18 bệnh nhân loạn thần kinh cường bách (compulsion neurosis), có 8 bệnh nhân cải thiện rất tốt, 4 bệnh nhân cải thiện trung bình. Hiệu quả của thuốc bắt đầu sau 1 tuần dùng thuốc và tăng lên trong suốt 3 tuần điều trị.
Lo âu giảm, trầm cảm giảm, triệu chứng thực thể, thực vật cải thiện rất tốt. Khả năng hợp tác, sẵn sàng tiếp nhận điều trị tâm lý của bệnh nhân cũng được cải thiện, tâm trạng, khả năng thích nghi và khả năng kiểm soát của bệnh lớn tuổi cũng được cải thiện. Không có tác dụng phụ buồn ngủ ban ngày, mệt mỏi, chóng mặt, khó đi lại được ghi nhận. Khả năng tập trung trên bệnh nhân lái xe không bị ảnh hưởng. Tác dụng phụ xảy ra trên 32 bệnh nhân, nhẹ, nhất thời. Có 5 trường hợp dừng thuốc do tác dụng phụ: khó chịu ở dạ dày, tăng cảm giác căng thẳng, và dị ứng da. Ở những bệnh nhân khác là: khó chịu đường tiêu hóa, khó ngủ, tăng cảm giác căng thẳng.
Goldberg và Finnerty (10) điều trị 57 bệnh nhân ngoại trú gặp lo âu trầm cảm với tofisopam ở Mỹ trong nghiên cứu mù đôi, đối chứng giả dược trong 4 tuần. 20% số bệnh nhân ở tình trạng nghiêm trọng và rất nghiêm trọng, những người khác tham gia nghiên cứu ở tình trạng trung bình và trung bình nặng. Tình trạng bệnh nhân được đánh giá theo thang điểm Ruskin về trầm cảm, thang đo lo âu của Covi, Thang điểm lo âu Hamilton, thang điểm trầm cảm Hamilton, Bảng kiểm các triệu chứng (SCL-56) và trầm cảm. Cuối tuần điều trị đầu tiên, không có sự khác biệt giữa tác động của giả dược và tofisopam, cuối tuần điều trị thứ 2, tofisopam thể hiện hiệu quả hơn (giả dược), cuối tuần điều trị thứ tư tofisopam có hiệu quả hơn đáng kể so với giả dược. Trong tổng điểm Ham-A (thang điểm lo âu) và các triệu chứng thực thể trong thang điểm này cũng như tổng điểm Ham-D (thang điểm trầm cảm) và sự cải thiện về các triệu chứng thực thể đều được báo cáo.
19 bệnh nhân: 7 bệnh nhân trong nhóm tofisopam và 12 bệnh nhân trong nhóm giả dược không tham gia đầy đủ tất cả nghiên cứu: 1 bệnh nhân gặp tác dụng phụ nặng (chóng mặt, loạn nhịp tim, kích thích, lẫn lộn), một bệnh nhân khác bị mờ mắt và khô miệng kéo dài trong 2 tuần, những người còn lại không thấy cải thiện. Tác dụng phụ được ghi nhận bởi 21% bệnh nhân trong nhóm tofisopam và 10% trong nhóm giả dược.
Sladka và cộng sự (11) khảo sát trên 50 bệnh nhân ngoại trú gặp loạn thần kinh lo âu trong 4 tuần – sau 7 ngày ngưng thuốc (washout period) – được điều trị với liều linh hoạt của tofisopam và giả dược trong một nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi. Họ dùng test lo âu của Hamilton, test BATES và N-5 Inventory, thực hiện vào cuối tuần thứ nhất, thứ hai và thứ tư. Trong 25 bệnh nhân được điều trị với tofisopam, 19 người trong đó dùng giả dược, 16 bệnh nhân hoàn thành test. Hiệu quả trị liệu tối đa được đo vào cuối tuần thứ 4.
Tofisopam có hiệu quả đáng kể hơn giả dược ở cả 2 giới về các nhân tố tâm lý lo âu và khí sắc trầm cảm; ở nam dựa trên những nhân tố thực thể của lo âu, tổng điểm HAM-A, tổng điểm BATES; ở nữ dựa theo nhân tố sợ hãi HAM-A và tổng nhân tố BATES S trừ T (đo lường sự khác biệt giữa thực tế và thói quen lo âu). Ở những người nữ, số lượng bệnh nhân đáp ứng giả dược nhiều hơn đáng kể. 2 bệnh nhân ra khỏi thử nghiệm vì tác dụng phụ: cao huyết áp, bồn chồn, và bối rối.
Tình trạng lệ thuộc thuốc xảy ra ở nhóm tofisopam và giả dược với tần suất ngang nhau. Liều của Tofisopam là 3×50 mg, chỉ có 4 bệnh nhân cần tăng liều lên 3x100mg.
Molcan và cộng sự (12) đã điều trị 37 bệnh nhân lo âu trầm cảm (chủ yếu là bệnh nhân nằm giường bệnh) trong 21 ngày với liều trung bình hằng ngày 158.3 mg trong một nghiên cứu mở. Tiến trình tình trạng của bệnh nhân được đánh giá dựa trên thang điểm trầm cảm Beck trước điều trị và tại cuối tuần thứ 3: Sự cải thiện là đáng kể. Sự cải thiện rõ ràng này được theo dõi dựa trên xu hướng cô lập và tình trạng mệt mỏi, cũng như những triệu chứng liên quan đến thần kinh thực vật (sự đổ mồ hôi, đau đầu, đau thắt ngực giả).
Gonzalez và cộng sự (13) điều trị 31 bệnh nhân lớn tuổi gặp lo âu, tuổi trên 60 (trung bình: 73 tuổi) trong 21 ngày với liều 2x100mg tofisopam (viên) và giả dược trong một nghiên cứu mù đôi. Tiến trình tình trạng bệnh nhân được theo dõi với phương pháp dùng thang HAM-A trước điều trị và ở ngày 7 ngày 14. Họ theo dõi thấy sự cải thiện đáng kể chủ yếu về lo âu và stress dựa trên tổng điểm HAM-A sau tuần đầu tiên. Ở ngày thứ 21, sự cải thiện của bệnh nhân trong nhóm tofisopam là rất đáng kể trong 7 nhân tố HAM-A, khi so sánh với nhóm giả dược. Điểm HAM-A giảm trung bình ở nhóm tofisopam từ 29.6 xuống 16.5, trong khi ở nhóm giả dược thì điểm giảm từ 26 xuống 21.7.
Các nhân tố về cảm xúc, lo âu, trầm cảm, tính khí đã được cải thiện từ ngày thứ 7. Các bệnh nhân lớn tuổi dung nạp thuốc rất tốt, chỉ có 2 bệnh nhân than phiền về khô miệng. Không xuất hiện hiện tượng buồn ngủ ban ngày và suy hô hấp.
Szorady và Borsodi (14) đã dùng Tofisopam 4mg/bwt/ngày ở 20 trẻ em loạn thần kinh chức năng (1-12 tuổi) trong một nghiên cứu mù đôi, chéo đôi, đối chứng giả dược. Giữa 2 giai đoạn điều trị 10 ngày có khoảng thời gian ngưng thuốc (washout period) trong 10 ngày. Những than phiền gồm “đau bụng cuống rốn”, đái dầm về đêm, đau đầu, lo âu do trường và do những tác nhân khác, sợ hãi. Không có trẻ em nào đáp ứng với giả dược. Điều trị thành công ở 15 bệnh nhân, tất cả trẻ đi học và những trẻ đau ruột đều được cải thiện. Trong số 5 trẻ em đái dầm, chấm dứt than phiền ở 3 trẻ trong khi điều trị.
Dưới sự điều trị với Tofisopam, hiệu quả học tập không bị ảnh hưởng, buồn ngủ ban ngày hoặc những tác dụng phụ khác không xảy ra. Tofisopam có thể sử dụng thuận lợi và an toàn hơn những thuốc giải lo âu sử dụng hiện nay cho điều trị cho loạn thần kinh chức năng ở trẻ và trạng thái ức chế lo sợ.
Langer (15) điều tra tác dụng của Tofisopam trong nội khoa,khi điều trị cho 60 bệnh nhân bị đau thắt ngực, đau thắt ngực giả, đau đầu và bệnh mạn tính, với liều 3×50-100 mg Tofisopam từ 3 tuần đến vài tháng. Bên cạnh việc điều trị với Tofisopam, các điều trị thường quy về nguyên nhân bệnh vẫn được tiếp tục. Triệu chứng tâm thần và thực vật liên quan đến bệnh cải thiện đáng kể ở 51 bệnh nhân, trong đó 3 bệnh nhân khác cải thiện trung bình. Trong việc điều trị đau thắt ngực giả, Tofisopam chứng tỏ hiệu quả đơn độc và ở bệnh nhân đau thắt ngực giảm yêu cầu sử dụng nitrogylcerine.
Szobor (16) áp dụng việc điều trị với Tofisopam trong vài tháng ở 102 bệnh nhân gặp nhược cơ. Trong bệnh mạn tính này, nhiều trường hợp liên quan đến những cơn khó thở nghiêm trọng nguy hiểm đến tính mạng, ảnh hưởng thường xuyên đến cuộc sống, triệu chứng tâm thần, loạn thần kinh chức năng diễn ra rất thường xuyên và thuốc điều trị lo âu là cần thiết. Tuy nhiên dẫn suất 1,4-benzodiazepine bị chống chỉ định vì hiệu quả giãn cơ của nó.
Các thuốc này có thể làm suy giảm tình trạng của bệnh nhân, đặc biệt là những triệu chứng liên quan đến hô hấp có thể trở nên nguy hiểm. Liều 150-300 mg Tofisopam mỗi ngày giảm những căng thẳng tâm lý, tính kích động, trầm cảm và tăng động, sự ức chế của những yếu tố này rất quan trọng, chủ yếu vào giai đoạn xảy ra cơn cấp và trước cơn cấp tính. Hiệu quả giãn cơ không được ghi nhận ngay cả trường hợp nhược cơ nặng, teo cơ.
Csillag và đồng sự (17) điều trị 172 bệnh nhân mãn kinh với 3×50-100 mg Tofisopam trong 3-4 tuần. Tofisopam giảm đáng kể các triệu chứng tâm thần và thực thể của bệnh lý mãn kinh, 52.4% bệnh nhân cải thiện đáng kể, 39% bệnh nhân cải thiện trung bình. Chỉ trong vài trường hợp nặng cần phải sử dụng thêm liệu pháp hormone, tuy nhiên, với việc điều trị Tofisopam thì tần suất sử dụng liệu pháp hormone có thể giảm. Ưu điểm lớn của Tofisopam là không gây buồn ngủ ban ngày và không gây suy giảm mà còn cải thiện năng suất lao động.
Kardos và Kuncz (18) và Banki (19) đã dùng Tofisopam với kết quả tốt trong hội chứng cai rượu. Các triệu chứng về thực thể và tâm thần được cải thiện đáng kể, bệnh nhân ở giai đoạn tiền mê và mê sảng hết triệu chứng trong 2 – 5 ngày.
Nghiên cứu ở Nhật Bản
Tofisopam được giới thiệu tại tại thị trường Nhật Bản năm 1986, như một thuốc điều chỉnh thần kinh thực vật chứ không phải là thuốc giải lo âu. Công ty Mochida nộp các báo cáo lâm sàng ở Nhật Bản cho công ty Egis giai đoạn 1979-85, những kết quả được tóm tắt ngắn gọn như dưới đây
Hasegawa và cộng sự (20) báo cáo kết quả thu nhận từ việc điều trị 186 bệnh nhân ở 25 trung tâm, bị mất cân bằng hệ thần kinh tự chủ, được sử dụng liều 3x50mg tofisopam và giả dược trong vòng 4 tuần của một nghiên cứu mù đôi. Những triệu chứng thường gặp của bệnh là: ngủ lịm, thờ ơ, mất cảm giác, dễ bị kích thích, tim đập nhanh, chóng mặt, đau đầu, rối loạn giấc ngủ, tiêu chảy, tê chân, bệnh da vẽ nổi, và nhiều triệu chứng khác mà không có thay đổi về thực thể. 34 triệu chứng chủ quan được nghiên cứu và theo dõi đánh giá khách quan: Xác định huyết áp, nhịp tim, ECG tư thế đứng, trạng thái nghỉ ngơi, phân tích khí máu động mạch, kiểm tra dịch tiêu hóa và kiểm tra da vẽ nổi.
Tofisopam được chứng minh có hiệu quả đáng kể hơn giả dược, chủ yếu trong các trường hợp than phiền không hiệu quả với các liệu trình trước đó. Các triệu chứng được cải thiện chủ yếu là: tê chân, ngủ lịm, thờ ơ, đau đầu, thức giấc sớm. Các triệu chứng tim mạch và thần kinh cơ cũng được cải thiện đáng kể.
Hiệu quả cũng được đo lường khi kiểm tra qua các test đánh gái chức năng về hệ thần kinh tự chủ (Bệnh da vẽ nổi, ECG tư thế đứng). Bệnh nhân dung nạp tofisopam rất tốt.
Abe và cộng sự (21) báo cáo về việc so sánh tác động của tofisopam và diazepam trong một nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi, trong 4 tuần ở 162 bệnh nhân bị mất cân bằng hệ thần kinh tự chủ. Tofisopam được kê toa với liều 3x50mg, diazepam liều 3x2mg một ngày ở bệnh nhân nhập viện và ngoại viện. Các chẩn đoán trong nghiên cứu là: hội chứng thần kinh tim, hội chứng thở gấp, hội chứng ruột kích thích, và suy . 10 triệu chứng thần kinh và 26 triệu chứng tâm thần được kiểm tra.
Tofisopam được đánh giá có hiệu quả tương đương với diazepam trong hội chứng ruột kích thích và hội chứng thở nhanh, tác động của tofisopam trên hội chứng thức sớm và tim đập nhanh tốt hơn tác động của diazepam.
Katsura và cộng sự (22) kiểm tra 45 bệnh nhân gặp rối loạn dạng cơ thể. Những chẩn đoán cũng giống như trong nghiên cứu trước với viêm dạ dày mạn. Tofisopam được chỉ định với liều 3×25, 3×50 và 3×100 mg trong 14-35 ngày (trung bình 27 ngày). Thuốc được chứng minh là có hiệu quả đáng kể và trung bình trên 60% bệnh nhân, có vài cải thiện ở 20% bệnh nhân khác. Thuốc chủ yếu có tác động đến các than phiền về tim mạch và hô hấp. Các tác giả khuyến cáo dùng liều 3x50mg.
Kobayashi và cộng sự (23) giám sát tác động của tofisopam ở bệnh mãn kinh và hội chứng cắt buồng trứng. Họ điều trị cho 194 bệnh nhân với tofisopam, r-orizanol (thuốc điều chỉnh hệ thần kinh tự chủ) và giả dược trong 4 tuần của một nghiên cứu đa trung tâm mù đôi. Tofisopam được chứng minh có hiệu quả tốt hơn giả dược và so với r-orizanol, kết quả cải thiện cao hơn rõ ràng. Trong 28 trường hợp mãn kinh tự nhiên, thuốc có hiệu quả đáng kể hoặc hiệu quả trên 13 trường hợp (46.4%), ở 38 trường hợp cắt buồng trứng thì hiệu quả đáng kể hoặc hiệu quả trên 12 trường hợp (31.6%). Trong thời gian nghiên cứu điều trị với tofisopam, cả triệu chứng thể chất và tâm thần kinh được cải thiện, trong khi r-orizanol chủ yếu tác động trên triệu chứng tâm thần kinh. Tofisopam tác động tốt hơn đáng kể so với giả dược đối với những triệu chứng sau đây: đau đầu, mệt mỏi, thờ ơ, lo âu, trầm cảm, cứng cổ và vai, đổ mồ hôi, đau khớp. Chỉ có một trường hợp tác dụng phụ là nổi mày đay xuất hiện trong thời gian điều trị.
Mashima và cộng sự (24) báo cáo trong một nghiên cứu đa trung tâm ở 186 bệnh nhân gặp triệu chứng mãn kinh. Họ so sánh hiệu quả của tofisopam 3x50mg, 3x2mg diazepam và 3×0.3mg Estriol trong nghiên cứu mù đôi. Trong tuần thứ 5 và thứ 6, bệnh nhân sử dụng giả dược. Tỉ lệ cải thiện hiệu quả đáng kể cao nhất ở nhóm điều trị với tofisopam: 52.5%, trong khi diazepam 41.5%, 38.2% với Estriol. Tofisopam tác động chủ yếu trên những than phiền về vận mạch và tâm thần vận động và chứng tỏ hiệu quả tốt hơn 2 thuốc còn lại ở những bệnh nhân hành kinh.
Kikugawa và cộng sự(25) điều trị 10 bệnh nhân mãn kinh với liều 3x50mg Tofisopam trong 4 tuần. Bên cạnh những than phiền chủ quan, họ kiểm tra những test chức năng về hệ thần kinh tự chủ (test mecholyl, test kích thích lạnh, test ketamin-HCl) trong mỗi 2 tuần, và kiểm tra chức năng nội tiết: LH, FSH, prolactine, adrenaline, noradrenaline trong máu mỗi tuần. Kết quả của các test chức năng trên hệ thần kin tự chủ đều được cải thiện trong mọi trường hợp.
Trong 10 bệnh nhân, 6 bệnh nhân cải thiện đáng kể, 4 bệnh nhân có cải thiện. Nồng độ FSH và SH giảm nhẹ trong thời gian nghiên cứu. Nồng độ adrenalin và noradrenaline trong máu giảm trong cuối tuần đâu, và giảm từ từ sau đó. Sự ức chế việc tăng nồng độ adrenaline và noradrenaline do stress có thể đóng vai trò trong hiệu quả giải lo âu của Tofisopam. Sự rối loạn kích thích vận động của hệ mạch máu được cải thiện sau một tuần, và cải thiện đáng kể sau 3 tuần.
Kitamura và cộng sự (26) kiểm tra hiệu quả của Tofisopam ở các bệnh nhân sau chấn thương đầu cổ do tai nạn giao thông. Sau những giai đoạn cấp của chấn thương, thường xuất hiện những triệu chứng không rõ ràng, một phần do hệ quả của chấn thương, một phần do tác động của các yếu tố tâm lý. Những than phiền chủ yếu là đau vùng châm và cổ, đau cơ, cứng vai, chóng mặt, buồn nôn, nuốt đau, đau lưng, cũng như lo âu, kích động, trầm cảm, mệt mỏi, mất ngủ, ..v..v.. 23 bệnh nhân được điều trị bởi tofisopam 3x50mg một ngày trong 4 tuần với kết quả tốt: 61% bệnh nhân cải thiện các triệu chứng chủ quan chủ yếu là các rối loạn chức năng.
Một nghiên cứu tương tự được thực hiện bởi Neada và cộng sự(27) trên 32 bệnh nhân. Họ nhân thấy sữ cải thiện ở 77% bệnh nhân. Đau đầu, buồn nôn, lo âu, ù tai và trầm cảm cải thiện gần như hoàn toàn.
Người dịch: Thạc sĩ Dược sĩ Mai Anh Thư, Dược sĩ Võ Lê Trung
Tài liệu tham khảo:
- Wagner, W. W.: EGIS Doc. 3390.
- Gerevich, J., Bolla, K., Tóth, K. et al.: Ther. Hung. 23, 143, 1975.
- Bond, A., Lader, M.: Eur. J.Clin. Pharmacol. 22, 137, 1982.
- Seppala, T., Palva, E., Mattila, M. J., et al. : Psychopharmacology 69, 209, 1980
- Lammintausta, R.: Abstract of the 12 th CINP Congress, Sweden, p.216, 1980.
- Demange, J., Poirier, J. L.: Psychol. Medicale 12, 9, 1980.
- Maier, K., Lehtinen, V., Hajba, A. : Curr. Ther. Res. 35, 541, 1984
- Danel, D., Duche, D. J., Barbizet, J., et al. : EGIS Doc. 2830-2835.
- Várady, G. Bolla, K., Sebó, J.: Ther. Hung. 23, 153, 1975.
- Goldberg, H. L., Finnerty, R. J.: Amer. J. Psychiatry, 136, 196, 1979.
