I. GIỚI THIỆU:
Đối với cộng đồng dược sĩ, khả năng giúp đỡ điều trị phụ thuộc các chất dạng thuốc phiện (oipoid) rất quan trọng trong việc kết thúc khoảng trống giữa thời gian người nghiện được điều trị và không được điều trị. Nước Mỹ hiện tại có khoảng 2 triệu người lớn phụ thuộc heroin hoặc các loại thuốc phiện khác, nhưng chỉ có 14% được điều trị. Trong nỗ lực cung cấp chăm sóc điều trị cần thiết, Đạo luật Thuốc cho Điều trị nghiện (Drug Addiction Treatment Act of 2000: DATA 2000) đã được chính phủ thông qua. Đạo luật này cho phép các bác sĩ được đào tạo có thể điều trị người bệnh phụ thuộc oipoid trong cơ sở điều trị với các giai đoạn III, IV hoặc V của các loại thuốc theo sự chấp thuận của FDA. Năm 2002, viên ngậm buprenorphine (Subutex) và buprenorphine/naloxone (Suboxone) được chấp thuận trong điều trị phụ thuộc oipoid. Chương trình điều trị phụ thuộc oipoid mở rộng, các dược sĩ trở nên thân thiện với căn bệnh mạn tính này và cập nhật thường xuyên sự lựa chọn thuốc cho bệnh nhân trong điều trị duy trì thay thế.
Sự phụ thuộc oipoid trong thần kinh học và cơn cai
Trong hơn 30 năm qua, rất nhiều vấn đề được khám phá về sự phụ thuộc oipoid đã cải thiện hiểu biết của chúng ta về nghiện dược chất như một căn bệnh mạn tính. Các loại oipoid kích hoạt các thụ thể oipoid chuyên biệt ( mu, delta và kappa). Khi heroin hay các loại oipoid tác dụng nhanh khác đưa vào cơ thể, các thụ thể chủ vận tạo ra tình trạng khoái cảm. Liều heroin hay oipoid khác tiếp theo sẽ nhanh chóng tạo ra sự dung nạp – đây là yếu tố cần thiết cho sự gia tăng liều cao hơn để tạo ra được cùng một hiệu quả tác dụng – đó là sự phụ thuộc của cơ thể. Hiện tại người ta tin rằng sự dung nạp là kết quả của việc giảm cả về số lượng và về sự đáp ứng của các thụ thể oipoid.
Sử dụng dài ngày các loại oipid là nguyên nhân gia tăng hoạt động của adenosine monophosphate vòng trong tế bào thần kinh. Sự gia tăng này là nguyên nhân gây đáp ứng phóng thích noradrenaline. Khi thời gian ức chế oipoid không kéo dài, tỷ lệ tổn hại của các tế bào thần kinh này không tương phản và là kết quả của sự hoạt động quá mức của hệ adrenergic và biểu hiện là các triệu chứng cai.
Nhiều đặc điểm của các loại oipoid, đặc biệt là thời gian khởi phát tác dụng và thời gian bán hủy góp phần vào khả năng gây phụ thuộc và thời gian bắt đầu biệu hiện cơn cai. Cơn cai có thể có biểu hiện lo âu, đau xương, ớn lạnh, dựng lông, đổ mồ hôi, căng thẳng , buồn nôn, tiêu chảy, chảy nước mũi hoặc ngáp. Nhiều triệu chứng trầm trọng hơn như cơn nóng lạnh, mạch nhanh huyết áp tăng, giãn đồng tử, đau bụng và vọp bẻ, và ói mửa. Các triệu chứng kéo dài từ 48 – 96 giời sau liều dùng cuối cùng, nhưng trong một số trường hợp, các triệu chứng trên có thể kéo dài hàng tuần tới hàng tháng.
Dược lý trị liệu
Có 3 phương pháp tiếp cận chủ yếu về phụ thuộc oipoid:
– Giải độc oipoid
– Duy trì chủ vận oipoid
– Duy trì đồng vận oipoid
Giải độc opioid được hiểu như là phương pháp y khoa kiểm soát cơn cai, chủ yếu được dùng chuyển tiếp người nghiện váo hoặc ra khỏi chương trình điều trị duy trì trong một thời gian rất ngắn.
Trong điều trị duy trì đối vận, naltrexone- hóa dược đối vận opioid giống naloxone được sử dụng. Khác với naloxone, naltrexone có thể dùng đường uống bởi tính chất sinh học của nó. Đáng tiếc là cả phương pháp tiếp cận giải độc opioid lẫn duy trì đối vận đều không mang lại hiệu quả như phương pháp duy trì chủ vận cho sự hình thành cai thuốc trong thời gian dài. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu đang được tiến hành như giải độc nhanh có có gây mê và cấy naltrexone dưới da.
Để lựa chọn dược chất hiệu quả cho phương pháp điều trị duy trì, loại dược chất đó phải có khả năng: ngăn chặn khoái cảm và an thần cho người phụ thuộc opioid; giảm thèm opioid ( nguyên nhân chủ yếu gây tái nghiện); giảm và phòng ngừa triệu chứng cai; cho phép người nghiện tham gia hoạt động xã hội và dùng ít nhất 1 liều trong ngày. Các yếu tố dược lý hiện thân cho những đặc trưng trên và đã được chứng minh có hiệu quả tác dụng là buprenorphine/naloxone và methadone.
II. METHADONE VÀ LEVO-ALPHA ACETYL METHADOL (LAAM):
Methadone, được nghiên cứu kiểm soát giai đoạn II, được sử dụng nhiều nhất trong chương trình điều trị nghiện opioid. Tiến trình dùng methadone trong điều trị phụ thuộc opioid chỉ có giá trị khi DEA cho phép ứng dụng trên lâm sàng. LAAM được sản xuất và lưu hành trong thời gian ngắn vì nguy cơ gia tăng tử vong liên quan tim mạch.
Dược lý lâm sàng:
Cả methadone và LAAM đều tổng hợp thụ thể chủ vận mu-opioid, giống như heroin, và thay dùng thay thế vị trí các thụ thể mu-opioid của heroin hoặc vị trí chiếm giữ của các hóa dược opioid khác. Methadone cũng đồng thời là thụ thể đối vận của N-methyl-D-aspartate.
Methadone là một chất béo hòa tan nhưng được phân tán và hấp thụ nhanh chóng. Dung dịch methadone uống có hiệu quả sinh học thay đổi (từ 36 % đến 100%) và đạt hiệu quả cao nhất từ 1 đến 7,5 giờ sau khi dùng. Methadone là một hóa dược số lượng đồng đều 50:50. Đồng phân R của methadone có ái lực cao với thụ thể mu và kappa. Methadone có thời gian bán hủy trung bình 24 giờ ( từ 13 đến 50 giờ), chuyển hóa thông qua hệ thống men CYP450, chủ yếu là CYP 3A4, nhưng đồng cũng có cả CYP 2B6, CYP 2C9, CYP 2C19 và CYP2D6. Methadone ức chế CYP2D6.
Liều lượng:
Ở bệnh nhân nghiện oioid bắt đầu điều trị duy trì methadone thay thế, liều đầu tiên không được quá 40 mg vì nguy cơ tử vong do ức chế hô hấp. Liều khởi đầu phổ biến từ 20 đến 30 mg, bệnh nhân phải được theo dõi hiệu quả cao nhất của methadone trong thời gian từ 2 đến 4 giờ. Sau ngày đầu, có thể tăng dần liều từ 5 – 10 mg ngày nếu còn triệu chứng cai; nên xác định tăng liều chậm trong 2 tuần lễ tiếp theo và đạt liều phòng ngừa triệu chứng cai và thèm opioid mà không gây ngủ quá mức hoặc không xuất hiện các triệu chứng khác. Liều duy trì ở đa số bệnh nhân từ 60 – 120 mg, tuy nhiên nhiều bệnh nhân cần liều cao hơn.
Trong điều trị duy trì, methadone nên được cung cấp cho bệnh nhân dạng uống 1mg/ ml, liều thấp hơn 50mg/ngày dễ gia tăng tỷ lệ tái nghiện và ít tiếp tục tham gia chương trình.
Các tác dụng phụ:
Vì methadone tác động trên các thụ thể opioid trung tâm nên ít tác dụng phụ so với các hóa dược opioid khác. Các tác dụng phụ này bao gồm ra mồ hôi, ngủ gà, chóng mặt, nôn nhẹ, chán ăn, táo bón và ngứa. Tác dụng ngoại ý trầm trọng là ức chế hô hấp và loạn nhịp tim, và một số báo cáo tăng nguy cơ tử vong do tim mạch. Bệnh nhân cần được tư vấn khi tăng cân, rối loạn hoạt động tình dục và ít hoặc mất kinh nguyệt.
Các tương tác thuốc:
Methadone tương tác với rất nhiều loại thuốc, xảy ra trước hết do ức chế hoặc cảm ứng các men gan và thay đổi sự gắn protein. Không có biểu hiện lâm sàng nào về tương tác thuốc do thay đổi gắn protein được báo cáo.
Khi chỉ định dùng methadone với các hóa dược đối vận opioid, hỗn hợp vừa đối vận vừa chủ vận và chủ phận không hoàn toàn ( như naloxone, naltrexone, pentazocine, nalbuphine, butorphanol và buprenorphine) có thể thúc đẩy cơn cai xảy ra nhanh. Ngủ gà và ức chế hô hấp có thể xảy ra nếu dùng methadone với một hóa dược opioid khác.
III. BUPRENORPHINE VÀ NALOXONE:
Methadone có một số nhược điểm trong điều trị duy trì thay thế, đó là tăng nguy cơ ức chế hô hấp, tử vong khi quá liều, khoáng QT kéo dài, trệch mục tiêu và khó cai (chính methadone).
Buprenorphine là một chủ vận không hoàn toàn ít gây nguy cơ hơn methadone. Naloxone được hình thành từ sự kết hợp với buprenorphine nhằm giảm khả năng lạm dụng, khi dùng viên ngậm dưới lưỡi, naloxone không có hiệu quả lâm sàng vì ít khả năng sinh học; nếu dùng đường chích naloxone thúc đẩy cơn cai xảy ra nhanh.
Dược lý học:
Buprenorphine là một opioid tổng hợp chủ vận không hoàn toàn thụ thể mu-opioid và đồng vận thụ thể kappa. Có ái lực cao với thụ thể mu-opioid, chính vì vậy, buprenorphine thay thế morphine, methadone và các hóa dược chủ vận hoàn toàn khác từ các thụ thể mu-opioid này. Tính chất chủ vận không hoàn toàn này cho phép buprenorphine có hiệu quả cao nhất như tác dụng của opioid ở liều cao đem lại an toàn cả trong trường hợp quá liều.
Naloxone là một đối vận thụ thể mu-opioid ít khả năng sinh học theo đường uống, hạn chế hấp thu và phạm vi chuyển hóa rộng, naloxone khởi phát tác động nhanh khi tiêm tĩnh mạch. Do ái lực cao với thụ thể mu-opioid hơn heroin, morphine hoặc methdaone nên naloxone thay thế vị trí của các hóa dược này từ các thụ thể và ngăn chặn các tác động của chúng.
Buprenorphine/naloxone ( Suboxone) tỷ lệ 4:1 cố định trong hỗn hợp. Subutex (buprenorphine) viên trắng hàm lượng 2 mg và 8 mg; Sobuxone viên vàng hàm lượng 2/0.5mg và 8/2 mg. Buprenorphine hấp thu nhanh dưới lưỡi và đạt hiệu quả cao nhất 90 phút sau khi dùng. Naloxone không ảnh hưởng dược động học của buprenorphine. Thời gian bán hủy trung bình của buprenorphine là 37 giờ, của naloxone là 1.1 giờ.
Liều lượng:
Vì buprenorphine thay thế vị trí các thụ thể mu của các hóa dược opioid khác và gây ra cơn cai nên chỉ bắt đầu dùng khi bệnh nhân đã có bằng chứng chắc chắn của cơn cai; nếu không bệnh nhân có thể kết hợp buprenorphine với cơn cai, từ đó sẽ giảm tham gia chương trình điều trị thay thế.
Buprenorphine/ naloxone phối hợp là thuốc chọn lựa đầu tay trong hướng dẫn điều trị thay thế ở Mỹ và châu Âu. Buprenorphine có thể bắt đầu dùng đơn độc với liều lượng 4 – 8 mg hoặc kết hợp với naloxone tỷ lệ 4: 1. Liều 4 mg lần thứ hai có thể dùng sau 2 – 4 giờ và bệnh nhân có thể dùng thêm từ 2 – 4mg tại nhà trong trường hợp cơn cai xảy ra trong 24 giờ tiếp theo. Bác sĩ điều trị phải theo dõi giám sát cơn cai buprenorphine xảy ra nhanh tại cơ sở điều trị. Không được lầm lẫn với cơn cai do liều buprenorphine thấp, thường xảy ra trong nửa thời gian sau khoảng khoảng thời gian liều dùng 24 giờ.
Liều buprenorphine duy trì có thể đạt được bằng gấp đôi liều dùng hàng ngày, tối đa 24 – 32 mg. Nếu triệu chứng cai xuất hiện bất cứ lúc nào trong khoảng thời gian dùng liều 24 giờ nghĩa là liều lượng còn quá thấp và cần thiết phải tăng. Nếu hiệu quả cảm ứng thuốc quá chậm bệnh nhân có thể kết thúc điều trị sớm. Do đó, điều quan trọng là bác sĩ điều trị theo dõi giám sát bệnh nhân cẩn thận. Khi có sự thay đổi chỉ định điều trị với naltrexone hoặc kết hợp với naltrexone, có thể dùng buprenorphine tỷ lệ 1:1.
Khi đạt được liều lượng duy trì, buprenorphine có thể dùng cách ngày, 3 lần trong tuần (ví dụ: thứ 2, thứ 4, thứ 6) theo sự chấp thuận thỏa mãn của người bệnh. Liều dùng mỗi 4 ngày có thể dùng kết hợp với sự gia tăng triệu chứng cai. Liều lượng hàng ngày có thể tăng gấp đôi liều những ngày còn lại và cũng gấp 3 lần liều trong tuần, nhưng liều ngày thứ 6 có thể gấp 2.5 lần liều hàng ngày.
Đối với bệnh nhân mới nên khuyến cáo viên ngậm dưới lưỡi phải được hòa tan hết vì thuốc ít hiệu quả nếu được nuốt. Không ngậm quá 2 viên một lần để tránh nuốt, miệng ướt trước khi ngậm có thể giúp viên thuốc tan nhanh hơn. Thuốc có thể hấp thu hoàn toàn sau 10 phút, bệnh nhân có thể hút thuốc trước khi ngậm 10 – 15 phút hình như giúp thuốc tan nhanh hơn.
Các tác dụng phụ:
Buprenorphine/ naloxone thường được dung nạp tốt, các tác dụng phụ xảy ra chủ yếu với buprenorphine từ lúc naloxone không được hấp thụ một cách nhanh chóng. Trong thử nghiệm lâm sàng, tác dụng ngoại ý phổ biến thường gặp nhất là nhức đầu, hội chứng cai, đau nhức, buồn nôn, mất ngủ, ra mồ hôi, viêm mũi, táo bón, đau bụng, hội chứng giống cúm và nhìn thấy tia màu đỏ.
Các tương tác thuốc:
Buprenorphine chuyển hóa qua gan bởi men CYP 3A4, các tương tác tiềm tàng như methadone. Nguy hiểm nhất phải theo dõi là khả năng tương tác gây tử vong với các thuốc nhóm benzodiazepine. Phải tránh dùng đồng thời, so với methadone, buprenorphine có thể là thuốc chọn lựa an toàn ở bệnh nhân đang dùng các loại thuốc kháng virus.
Hiệu quả lâm sàng của methadone so với buprenorphine:
Thật hữu dụng khi cả methadone và buprenorphine đều hiệu quả trong việc giảm sử dụng ma túy bất hợp pháp. Cũng thật đáng giá khi nhận định các kết quả kiểm tra nghiên cứu hiệu quả của methadone so với buprenorphine.
Tổng quan Cochrane 2008 đã xác định sử dụng methadone liều từ 60 – 120 mg/ngày có hiệu quả tốt hơn so với buprenorphine. Các nghiên cứu chuyên về lĩnh vực này cho các kết quả khác nhau. Một nghiên cứu cho thấy người bệnh ít sử dụng heroin bất hợp pháp khi điều trị thay thế với buprenorphine hơn là với methadone, nhưng methadone có tỷ lệ tiếp tục điều trị cao hơn. Một nghiên cứu khác kết luận điều trị thay thế methadone liều cao thì tỷ lệ tiếp tục điều trị cao và ít sử dụng opioid bất hợp pháp hơn so với điều trị buprenorphine 8 mg. Một nghiên cứu thử nghiệm mù đôi, ngẫu nhiên so sánh liều buprenorphine trung bình (10mg/ngày) so với methadone ( 70mg/ngày) cho thấy tỷ lệ tiếp tục điều trị ở nhóm dùng methadone cao hơn nhưng phát hiện thấy hiệu quả ngang nhau trong việc giảm sử dụng heroin bất hợp pháp. Tuy nhiên, một nghiên cứu từ năm 1992 kết luận rằng điều trị thay thế bằng buprenorphinre có tỷ lệ tiếp tục điều trị cao hơn methadone trong thời gian 25 tuần lễ.
Nhìn chung chúng ta chấp nhận so sánh hiệu quả của điều trị thay thế bằng methadone hay buprenorphine và chỉ định tùy thuộc từng cá nhân.
IV. KẾT LUẬN:
Đạo luật Thuốc điều trị Nghiện (DATA 2000) và các nghiên cứu về phụ thuộc opioid đang tiến hành, các dược sĩ phải chuẩn bị đối diện với sự gia tăng số lượng toa thuốc điều trị duy trì thay thế opioid. Nếu chỉ định dùng là buprenorphine thì cần tham khảo khẳng định chọn lựa của bác sĩ. Dược sĩ phải giám sát và tư vấn khuyến cáo bệnh nhân về các triệu chứng của hội chứng cai và quá liều. Vì buprenorphine là hóa dược chủ vận không hoàn toàn nên ít nguy cơ quá liều và khi kết hợp với naloxone lâu dài sẽ giảm nguy cơ lạm dụng bằng đường tiêm tĩnh mạch. Thăm khám hàng ngày tại cơ sở điều trị là phương pháp được áp dụng thường xuyên nhất trong điều trị phụ thuộc opioid, nhưng với viên buprenorphine ngậm tan dưới lưỡi nhiều người bệnh có thể nhận phương pháp điều trị theo dõi thích hợp.
Bs Phạm Văn Trụ, PG Đ BV Tâm thần Tp Hồ Chí Minh. Trưởng nhóm Hỗ trợ Kỹ thuật Chương trình Methadone Tp Hồ Chí Minh.
Theo Christie Choo, PharmD, BCPS. Medications Used in Opioid Maitenance Treatment. 18 / 12 / 2009: US Pharmacist. 2009; 34 (11): 1-5 © 2009.
