10 TUYÊN BỐ SAI LỆCH PHỔ BIẾN NHẤT VỀ THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM

1. Tất cả các thuốc chống trầm cảm đều giống nhau, về cơ bản đều có cùng rủi ro và tác dụng phụ.

Những lời chỉ trích về thuốc chống trầm cảm, đặc biệt là trên các phương tiện truyền thông đại chúng, thường gộp chung tất cả các loại thuốc chống trầm cảm lại với nhau. Hoặc, nhiều lời chỉ trích tập trung vào những loại thuốc được gọi một cách sai lệch là “SSRI”, mặc dù một số thuốc trong nhóm này không hoàn toàn chọn lọc trong việc ức chế tái hấp thu serotonin. Ví dụ, sertraline có tác dụng dopaminergic, trong khi paroxetine có tác dụng noradrenergic và kháng cholinergic.2

Có lẽ đáng chú ý nhất là thuốc chống trầm cảm noradrenergic/dopaminergic bupropion hiếm khi được thảo luận, mặc dù thực tế là nó có rất ít tác dụng phụ liên quan đến các thuốc serotonergic, chẳng hạn như rối loạn chức năng tình dục hoặc chai sạn cảm xúc. Thật vậy, bupropion và vortioxetine thực sự có thể chống lại sự chai sạn cảm xúc.3,4.

2. Thuốc chống trầm cảm hoạt động bằng cách làm tê liệt cảm xúc.

Một số nhà phê bình cho rằng thuốc chống trầm cảm hoạt động bằng cách “làm tê liệt cảm xúc”.5 Đúng là tình trạng giảm phản ứng cảm xúc có thể xảy ra ở một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân dùng thuốc tác động lên hệ serotonin. Điều này gây khó chịu cho bệnh nhân và liên quan đến việc tuân thủ điều trị kém; tuy nhiên, không có bằng chứng đáng tin cậy nào cho thấy việc làm tê liệt cảm xúc là cơ chế hoạt động chính gây ra tác dụng của thuốc chống trầm cảm.

Ngược lại: dựa trên việc sử dụng thước đo tiêu chuẩn vàng về sự tê liệt cảm xúc—Bảng câu hỏi trầm cảm Oxford—rõ ràng là việc điều trị chống trầm cảm thành công có tương quan với mức độ tê liệt cảm xúc giảm trong suốt quá trình điều trị.6 Hơn nữa, các loại thuốc có nguy cơ làm tê liệt cảm xúc tối thiểu, chẳng hạn như bupropion và vortioxetine, đã được chứng minh là thuốc chống trầm cảm hiệu quả.4

3. Thuốc chống trầm cảm chỉ là thuốc giả dược đắt tiền hoặc “viên đường”.

Ít chuyên gia về rối loạn tâm trạng nào cho rằng các loại thuốc chống trầm cảm hiện có hiệu quả mạnh mẽ đối với tất cả bệnh nhân. Tương tự, cũng rất ít chuyên gia tán thành tuyên bố phổ biến trên báo chí rằng, “Thuốc chống trầm cảm không hiệu quả hơn việc không điều trị gì cả;” hoặc rằng, “thuốc chống trầm cảm không tốt hơn viên đường”. Như một đánh giá toàn diện đã nhận xét, “Kết luận này thể hiện sự hiểu sai dữ liệu, có thể dẫn đến hậu quả nguy hiểm đối với sức khỏe cộng đồng là khiến bệnh nhân trầm cảm không muốn tiếp cận điều trị.”7

Đáng chú ý, trong một phân tích tổng hợp của Cipriani và cộng sự, xem xét 522 thử nghiệm đại diện cho hơn 116.000 bệnh nhân, nghiên cứu cho thấy tất cả 21 loại thuốc chống trầm cảm được nghiên cứu đều cho kết quả tốt hơn giả dược. Tuy nhiên, sự khác biệt trung bình chuẩn hóa (SMD) là 0,30 khá nhỏ, tương ứng với mức giảm khiêm tốn 2 điểm trên thang đánh giá trầm cảm Hamilton 17 mục (HAM-D17).8 Hiển nhiên, ý nghĩa lâm sàng của mức giảm nhỏ này đã bị đặt câu hỏi.9

Nói rõ hơn: người ta thừa nhận rộng rãi rằng tác dụng không đặc hiệu (không dược lý) của thuốc chống trầm cảm là rất lớn, chiếm ít nhất hai phần ba phản ứng với thuốc, và trong một số nghiên cứu, hơn 80%.10 Rutherford và Roose nhận thấy rằng, “trong các thử nghiệm thuốc chống trầm cảm ở người lớn, phản ứng với giả dược trung bình là 31% so với phản ứng trung bình với thuốc là 50%…”7 Về bản chất, điều này có nghĩa là tác dụng dược lý tích cực giúp thêm 19% bệnh nhân cải thiện hơn so với trường hợp dùng giả dược. Tương tự, Stone và cộng sự, khi xem xét dữ liệu của từng người tham gia, ước tính rằng khoảng 15% số bệnh nhân đã trải qua phản ứng tích cực đáng kể về mặt lâm sàng, đặc biệt là do thuốc hoạt tính gây ra. Cả hai nghiên cứu đều nhấn mạnh rằng mặc dù tỷ lệ đáp ứng với thuốc nói chung là cao, nhưng lợi ích dược lý cụ thể chỉ áp dụng cho một thiểu số nhất định trong nhóm điều trị.

Tuy nhiên, nếu chúng ta áp dụng con số lợi ích cụ thể của thuốc từ 15% đến 19% cho dân số Hoa Kỳ đang điều trị bằng thuốc chống trầm cảm—khoảng 45 triệu người—thì có nghĩa là khoảng 6,75-8,55 triệu người đang trải qua sự giảm đáng kể, có khả năng thay đổi cuộc sống, các triệu chứng trầm cảm (giảm trung bình 16 điểm trên thang điểm HAM-D). Đây không phải là một kết quả tầm thường từ góc độ sức khỏe cộng đồng. Điều quan trọng cần lưu ý là đối với chứng rối loạn trầm cảm nặng hoặc trầm cảm (MDD), đáp ứng giả dược giảm đáng kể, và tác dụng hóa học cụ thể của thuốc chống trầm cảm trở nên rõ rệt và có ý nghĩa lâm sàng.

Đáng chú ý, nghiên cứu của Stone và cộng sự dựa trên Thang đánh giá trầm cảm Hamilton 17 mục (HAMD-17) làm thước đo tiêu chuẩn. Khi sử dụng phiên bản Thang đánh giá trầm cảm Hamilton đánh giá các triệu chứng trầm cảm cốt lõi (HAM-D6), sự khác biệt giữa thuốc và giả dược tăng từ mức khiêm tốn khoảng 0,30 trên HAM-D17 lên mức có ý nghĩa lâm sàng khoảng 0,40 hoặc cao hơn trên HAM-D. Hơn nữa, nghiên cứu của Stone và cộng sự liên quan đến liệu pháp đơn trị liệu chống trầm cảm cấp tính. Trong thực hành lâm sàng, các bác sĩ tâm thần “điều trị đến khi thuyên giảm”, thường sử dụng các chiến lược tăng cường và thử nghiệm nhiều loại thuốc chống trầm cảm.

Điều quan trọng là, các thử nghiệm lâm sàng và phân tích tổng hợp cho thấy thuốc chống trầm cảm luôn hoạt động tốt hơn giả dược trong việc ngăn ngừa tái phát trầm cảm (tức là các triệu chứng quay trở lại trong vòng 6 tháng sau khi thuyên giảm). Ví dụ, Sim và cộng sự nhận thấy rằng trong 45 báo cáo của 72 thử nghiệm (n = 14, 450 đối tượng) kéo dài 33,4 tuần, thuốc chống trầm cảm hiệu quả hơn giả dược trong việc ngăn ngừa tái phát (tỷ lệ đáp ứng [RR] = 1,90, khoảng tin cậy [CI]: 1,73–2,08; NNT = 4,4; P < 0,0001).

Thật vậy, hướng dẫn của Viện Sức khỏe và Chăm sóc Xuất sắc Quốc gia Anh (2022) lưu ý rằng đối với những bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao (ví dụ: những người có nhiều đợt trầm cảm nặng trước đó), điều trị duy trì bằng thuốc chống trầm cảm trong tối đa 2 năm có thể giảm một nửa nguy cơ tái phát. Tuy nhiên, vấn đề ngăn ngừa tái phát—hoặc các triệu chứng quay trở lại sau khi bệnh nhân đã thuyên giảm trong 6 tháng trở lên—phức tạp và gây tranh cãi hơn, như đã thảo luận ở đây trong phần điều trị dài hạn.

Cuối cùng, cần lưu ý rằng các nghiên cứu về giả dược không chỉ đơn thuần đưa cho các đối tượng một viên thuốc không hoạt tính và cho họ ra về. Trong một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 tiêu chuẩn về thuốc chống trầm cảm, bệnh nhân trầm cảm trong nhóm dùng giả dược được cung cấp từ 8 đến 12 giờ tiếp xúc và hỗ trợ trực tiếp từ đội ngũ nhân viên chuyên nghiệp. Như Rutherford và Roose đã lưu ý, “…việc được chỉ định dùng giả dược trong một thử nghiệm thuốc chống trầm cảm không hề “không được điều trị”, vì nó bao gồm sự tiếp xúc chuyên sâu với nhân viên chăm sóc sức khỏe, vượt xa những gì được cung cấp trong điều trị cộng đồng tiêu chuẩn.”7

4. Thuốc chống trầm cảm gây nghiện.

Mặc dù có một tuyên bố được công bố rộng rãi so sánh thuốc chống trầm cảm với heroin, nhưng không có bằng chứng đáng tin cậy nào cho thấy việc sử dụng thuốc chống trầm cảm thể hiện các đặc điểm chính của chứng nghiện thực sự (ví dụ: thèm thuốc, mất kiểm soát việc sử dụng thuốc, dành quá nhiều thời gian để tìm kiếm và sử dụng thuốc, bỏ bê trách nhiệm cá nhân và từ bỏ các hoạt động xã hội do lạm dụng thuốc). Thực tế, SSRI không đạt điểm cao hơn giả dược trên các thang đo tiềm năng lạm dụng ở người tiêu chuẩn—hay “mức độ ưa thích thuốc.

Hơn nữa, không có bằng chứng kết luận nào cho thấy các cơ chế bệnh lý sinh học underlying các triệu chứng cai SSRI/SNRI tương tự như các triệu chứng cai rượu, opioid, barbiturat hoặc benzodiazepine. Một đánh giá gần đây đã kết luận, “Có rất ít bằng chứng, sử dụng các hệ thống và khái niệm phân loại đã được thiết lập, cho thấy thuốc chống trầm cảm nên được phân loại là chất gây nghiện.”

Mặc dù người ta thường cho rằng sự dung nạp phát triển khi sử dụng thuốc chống trầm cảm lâu dài, nhưng điều này không phù hợp với định nghĩa nghiêm ngặt nhất về sự dung nạp (tức là cần liều lượng thuốc ngày càng cao hơn để đạt được cùng một hiệu quả lâm sàng). Không giống như các chất gây nghiện thực sự, chẳng hạn như rượu hoặc barbiturat, hiện tượng dung nạp thuốc thực sự không thường được quan sát thấy với thuốc chống trầm cảm. Hiện tượng liên quan là hiện tượng giảm đáp ứng thuốc (tachyphylaxis) – được định nghĩa là mất đi đáp ứng điều trị bằng thuốc chống trầm cảm đã có hiệu quả trước đó mặc dù vẫn dùng cùng một loại thuốc và liều lượng – được quan sát thấy ở khoảng 25% bệnh nhân mắc chứng trầm cảm đơn cực.20 Kết quả từ một nghiên cứu của Zimmerman và cộng sự cho thấy phần lớn các trường hợp tái phát được cho là do hiện tượng “hết tác dụng” của thuốc chống trầm cảm thực chất là do đáp ứng ban đầu chỉ là đáp ứng giả dược.21 Tuy nhiên, theo kinh nghiệm của chúng tôi, yếu tố phổ biến nhất dẫn đến mất đáp ứng với thuốc chống trầm cảm là do không tuân thủ đúng phác đồ điều trị (tức là đơn giản là không dùng thuốc).

5. Thuốc chống trầm cảm gây ra hoặc kích động tự tử.

Vấn đề này trở nên mơ hồ do việc sử dụng thuật ngữ không rõ ràng “tính tự tử”, gộp chung ý nghĩ tự tử với hành vi tự tử. Liên quan đến cảnh báo “hộp đen” nổi tiếng trên tất cả các loại thuốc chống trầm cảm, nhấn mạnh nguy cơ gia tăng suy nghĩ và hành vi tự tử ở trẻ em, thanh thiếu niên và người trẻ tuổi (đến 24 tuổi), có bằng chứng đáng tin cậy cho thấy cảnh báo này thực sự có thể phản tác dụng bằng cách làm giảm số lượng đơn thuốc cần thiết và có thể làm tăng số vụ tự tử ở nhóm tuổi này.

Hơn nữa, không có bằng chứng đáng tin cậy nào cho thấy thuốc chống trầm cảm làm tăng số vụ tự tử thành công hoặc số vụ tự tử ở người lớn tuổi. Trên thực tế, chính cảnh báo “hộp đen” đó cũng lưu ý rằng thuốc chống trầm cảm có liên quan đến việc giảm tính tự tử (suy nghĩ và hành vi tự tử) ở người lớn từ 65 tuổi trở lên, so với giả dược. Ngoài ra, các nghiên cứu dịch tễ học không ủng hộ mối liên hệ giữa việc kê đơn thuốc chống trầm cảm và tỷ lệ tự tử. Thực tế, dữ liệu kê đơn ở cấp độ vĩ mô cho thấy rằng việc tăng số lượng đơn thuốc cho SSRI và các loại thuốc không phải SSRI thế hệ mới khác có liên quan đến tỷ lệ tự tử thấp hơn, dựa trên dữ liệu tỷ lệ tự tử cấp quận của Hoa Kỳ.24

6. Thuốc chống trầm cảm gây ra bạo lực và các vụ xả súng hàng loạt.

Các đánh giá cẩn thận đã kết luận rằng không có mối liên hệ nhân quả nào được thiết lập giữa việc sử dụng thuốc chống trầm cảm và bạo lực hàng loạt, bao gồm cả các vụ xả súng ở trường học.25 Do đó, Knoll và Pies kết luận rằng “…Phần lớn các nghiên cứu gần đây không chỉ ra mối liên hệ giữa thuốc chống trầm cảm và các vụ xả súng hàng loạt; tức là, có rất ít hoặc không có bằng chứng nào cho thấy những kẻ gây ra các vụ xả súng hàng loạt có nhiều khả năng hơn những người trong công chúng nói chung đã sử dụng hoặc được kê đơn thuốc chống trầm cảm trước khi xả súng.”25

Tương tự, Hall và cộng sự kết luận, “…dường như hầu hết những kẻ xả súng ở trường học trước đây không được điều trị bằng thuốc hướng thần – và ngay cả khi họ được điều trị, cũng không tìm thấy mối liên hệ trực tiếp hoặc nhân quả nào liên kết việc điều trị bằng thuốc với tội ác.”26 Vì một nhóm nhỏ những kẻ xả súng ở trường học có rối loạn cảm xúc không đặc hiệu có thể được điều trị bằng thuốc tâm thần,25 nên sai lệch do yếu tố gây nhiễu có thể dẫn đến kết luận không chính đáng rằng thuốc đã gây ra hành vi của kẻ xả súng.

7. Thuốc chống trầm cảm bị kê đơn quá mức.

Quan điểm phổ biến này đã đơn giản hóa quá mức một mô hình phức tạp về việc kê đơn thuốc chống trầm cảm ở Mỹ, trong đó sự khác biệt về phương pháp nghiên cứu và hệ thống chăm sóc sức khỏe có thể dẫn đến sự khác biệt về tần suất và thời gian kê đơn. Chắc chắn rằng: việc sử dụng và kê đơn thuốc chống trầm cảm đã tăng đáng kể trong 30 năm qua. Phần lớn sự gia tăng này là do việc kê đơn của các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe ban đầu, chứ không phải các bác sĩ tâm thần, và phản ánh một lượng bệnh nhân ngày càng tăng được điều trị bằng thuốc chống trầm cảm trong thời gian dài.27

Việc sử dụng ngày càng tăng đã làm dấy lên lo ngại về việc kê đơn quá mức cho những bệnh nhân bị trầm cảm nhẹ và những người có thể không cần dùng thuốc lâu dài. Một số bằng chứng từ các cuộc khảo sát cộng đồng cắt ngang ủng hộ mối lo ngại này; trong Khảo sát Quốc gia về Sử dụng Thuốc và Sức khỏe năm 2010, chỉ có 44% số người được hỏi sử dụng thuốc chống trầm cảm báo cáo đã trải qua một giai đoạn trầm cảm nặng trong năm qua.28 Tuy nhiên, như Simon và cộng sự đã chỉ ra, “Các cuộc khảo sát cộng đồng cắt ngang…có thể không đánh giá chính xác các chỉ định điều trị bằng thuốc chống trầm cảm…[bởi vì] các giai đoạn trầm cảm lâu hơn thường bị báo cáo thiếu.” Trong nghiên cứu của riêng họ về bệnh nhân ngoại trú tại bốn hệ thống chăm sóc sức khỏe lớn, Simon và cộng sự nhận thấy rằng “…việc kê đơn thuốc chống trầm cảm cho chứng trầm cảm nhẹ hoặc tối thiểu ít phổ biến hơn nhiều so với những gì các báo cáo trước đây đã gợi ý,” chỉ chiếm không quá 18% số bệnh nhân. Các tác giả kết luận rằng, “…việc kê đơn thuốc chống trầm cảm quá mức cho chứng trầm cảm nhẹ không phải là mối lo ngại đáng kể đối với sức khỏe cộng đồng.”29

Hơn nữa, Thornicroft và cộng sự nhận thấy rằng chỉ một số ít người tham gia mắc chứng trầm cảm nặng (MDD) nhận được điều trị tối thiểu đầy đủ (điều trị bằng thuốc hoặc tâm lý trị liệu), chiếm 1/5 người ở các nước có thu nhập cao và 1/27 người ở các nước có thu nhập thấp/trung bình thấp.30 Và trong khi có tới 1/6 người Mỹ đang dùng thuốc chống trầm cảm, thì một tỷ lệ lớn có thể đang được điều trị không đầy đủ, vì họ không đáp ứng các tiêu chí điều trị tối thiểu đầy đủ. Ví dụ, trong một nghiên cứu đa địa điểm do NIMH tài trợ, chỉ có 33% trong số 801 đối tượng tham gia đã từng được điều trị đầy đủ bằng thuốc chống trầm cảm trước đó.31 Một nghiên cứu trước đó của Keller và cộng sự cho thấy chỉ có 27% bệnh nhân mắc chứng trầm cảm mãn tính được điều trị đầy đủ bằng thuốc chống trầm cảm.32

Cũng có bằng chứng về việc kê đơn không đầy đủ ở một số nhóm dân số thiểu số. Ví dụ, trong số những người có điểm PHQ-9 ≥10, cho thấy các triệu chứng trầm cảm từ trung bình đến nặng, chỉ có 13% đến 15% người Mỹ gốc Phi và gốc Á đang sử dụng thuốc chống trầm cảm, so với 27,3% người da trắng.33 Tương tự, trong một nghiên cứu về cựu chiến binh, trong số những bệnh nhân bị trầm cảm nặng cần điều trị bằng thuốc chống trầm cảm, bệnh nhân da trắng có khả năng được kê đơn thuốc chống trầm cảm cao gấp 1,87 lần so với bệnh nhân da đen.34

Hơn nữa, nhiều bằng chứng cho thấy trầm cảm thường bị nhận biết và điều trị không đầy đủ ở các mẫu bệnh nhân cao tuổi, thường kèm theo liều lượng thuốc chống trầm cảm không phù hợp. Tỷ lệ chăm sóc trầm cảm đầy đủ ở người cao tuổi mắc bệnh mãn tính cũng thấp.35

Cuối cùng, điều đáng chú ý là phần lớn người trưởng thành ở Mỹ bị trầm cảm không nhận được bất kỳ điều trị tâm thần nào. Cụ thể, chỉ có 28,7% người lớn được sàng lọc dương tính với chứng trầm cảm đang hoạt động nhận được bất kỳ phương pháp điều trị tâm thần nào (thuốc hoặc liệu pháp tâm lý) trong năm khảo sát.36

8. Thuốc chống trầm cảm che giấu “nguyên nhân gốc rễ” của trầm cảm và cản trở liệu pháp tâm lý.

Đây là một luận điểm phổ biến trong nhiều nhóm tâm thần học phê phán. Luận điểm này cho rằng chúng ta có thể xác định một cách đáng tin cậy nguyên nhân gốc rễ của trầm cảm ở bất kỳ bệnh nhân nào; trong khi trên thực tế, trầm cảm có ý nghĩa lâm sàng thường được xác định bởi vô số nguyên nhân sinh học, tâm lý và xã hội. Như một đánh giá toàn diện gần đây đã kết luận, các yếu tố quyết định trầm cảm bao gồm, “…hệ vi sinh vật, rối loạn điều hòa trục HPA, phản ứng viêm, con đường kynurenine, cũng như các yếu tố tâm lý và xã hội. Có thể các yếu tố thể chất là những yếu tố quyết định gần gũi của trầm cảm, đến lượt chúng lại bị tác động bởi các yếu tố xã hội xa hơn, chẳng hạn như sự thiếu thốn, các sự kiện môi trường và vốn xã hội.”37

Hơn nữa, không có bằng chứng đáng tin cậy nào cho thấy thuốc chống trầm cảm cản trở sự hiểu biết về trầm cảm theo quan điểm tâm động học, hoặc việc kết hợp thuốc với liệu pháp tâm lý cản trở liệu pháp tâm lý. Ngược lại, một số nghiên cứu cho thấy sự kết hợp này vượt trội hơn so với việc chỉ sử dụng một trong hai phương pháp điều trị đối với chứng trầm cảm nặng đến trung bình.38 Như Tiến sĩ David Mintz đã chỉ ra38: “Điều trị kết hợp không chỉ mang lại lợi ích ngắn hạn nhanh hơn và lớn hơn mà còn mang lại lợi ích dài hạn lớn hơn… Hai phương pháp này có thể tạo ra hiệu ứng cộng hưởng bằng cách giải quyết các lĩnh vực triệu chứng khác nhau. Ví dụ, liệu pháp có thể giải quyết cảm giác tuyệt vọng liên quan đến trầm cảm, trong khi thuốc lại trực tiếp giải quyết các khía cạnh thần kinh thực vật của trầm cảm.”

9. Thuốc chống trầm cảm thường gây ra các hội chứng cai thuốc nghiêm trọng và kéo dài.

Thật không may, chúng ta thiếu các nghiên cứu có kiểm soát về tần suất, mức độ nghiêm trọng và thời gian của các triệu chứng cai thuốc chống trầm cảm, sử dụng cả (1) công cụ đánh giá tiêu chuẩn, bảng kiểm tra các dấu hiệu và triệu chứng xuất hiện khi ngừng thuốc (DESS); và (2) thời gian giảm liều dài (> 2 tháng). Dữ liệu tốt nhất hiện có không ủng hộ tuyên bố rằng các phản ứng cai thuốc thường nghiêm trọng hoặc kéo dài rất lâu (> 2 tháng). Tuy nhiên, một số ít bệnh nhân gặp phải các triệu chứng cai thuốc nghiêm trọng và kéo dài, có thể rất khó chịu. Điều này phụ thuộc nhiều vào loại thuốc chống trầm cảm cụ thể, liều lượng, thời gian giảm liều và có thể cả thời gian tiếp xúc với thuốc.39

Mặc dù khó tìm ra thời gian trung bình được xác nhận rõ ràng của các triệu chứng cai thuốc, một đánh giá hệ thống của Fava et al (2018) đã kết luận rằng “…các triệu chứng thường xuất hiện trong vòng vài ngày sau khi ngừng thuốc và kéo dài vài tuần…”; Tuy nhiên, “…sự khởi phát muộn và/hoặc sự kéo dài hơn của các rối loạn cũng xảy ra.”40

Một nghiên cứu năm 2019 của Henssler và cộng sự đã đánh giá 40 thử nghiệm đối chứng, 38 nghiên cứu đoàn hệ và 271 báo cáo trường hợp về hội chứng cai thuốc. Bài đánh giá kết luận rằng “Các biểu hiện cai thuốc thường nhẹ và tự khỏi; các biểu hiện phổ biến bao gồm chóng mặt, đau đầu, rối loạn giấc ngủ và thay đổi tâm trạng. Các biểu hiện nghiêm trọng hơn hoặc kéo dài hiếm khi xảy ra… Các nghiên cứu đối chứng, chất lượng cao chỉ ra rằng quá trình chủ yếu tự khỏi với các triệu chứng nhẹ. Trong những trường hợp hiếm hoi, các triệu chứng được phân loại là nghiêm trọng hơn đã được ghi nhận.”41

Những phát hiện này trái ngược với các nghiên cứu không đối chứng và các cuộc khảo sát trực tuyến, cho thấy tỷ lệ mắc các tác dụng phụ khi cai thuốc chống trầm cảm nói chung cao hơn nhiều, cũng như các triệu chứng nghiêm trọng hơn.42

Sau đó, Henssler và cộng sự đã thực hiện đánh giá phân tích tổng hợp đầu tiên về tỷ lệ mắc các triệu chứng ngừng thuốc chống trầm cảm và tác dụng giả dược. Nghiên cứu của họ cho thấy rằng—khi xét đến các hiệu ứng không đặc hiệu (“hiệu ứng nocebo”)—tỷ lệ mắc các triệu chứng cai thuốc chống trầm cảm là khoảng 15%, ảnh hưởng đến khoảng 1 trong 6 đến 7 bệnh nhân ngừng thuốc. Khoảng 1 trong 35 bệnh nhân (khoảng 3%) được phát hiện có các triệu chứng cai thuốc chống trầm cảm nghiêm trọng. Các loại thuốc chống trầm cảm khác nhau có nguy cơ gây ra các triệu chứng cai thuốc khác nhau. Trong nhóm thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc/thuốc ức chế tái hấp thu serotonin-norepinephrine có chọn lọc, các triệu chứng cai thuốc thường được quan sát thấy nhiều nhất và nghiêm trọng nhất với desvenlafaxine, venlafaxine và paroxetine.43

Kinh nghiệm lâm sàng cho thấy việc ngừng thuốc sau thời gian sử dụng thuốc chống trầm cảm rất dài (> 2 năm) làm tăng nguy cơ phản ứng cai thuốc nghiêm trọng, mặc dù điều này không được chứng minh trong một số phân tích tổng hợp.43 Tương tự, kinh nghiệm lâm sàng hầu như nhất quán cho thấy việc giảm liều từ từ (ví dụ: trong 2-4 tháng) đạt được kết quả tốt hơn so với việc giảm liều quá nhanh, mặc dù kết quả từ một nghiên cứu gần đây không xác nhận điều này.44 Sự khác biệt khó hiểu này có thể là do thiếu các nghiên cứu sử dụng thời gian giảm liều vượt quá 2 tháng (điều mà chúng tôi thường khuyến nghị).

Một số bệnh nhân gặp khó khăn lớn trong việc ngừng thuốc chống trầm cảm có thể cần giảm liều từ từ theo phương pháp hyperbol, như mô tả bởi Horowitz và Taylor.45 Những người khác có thể được hưởng lợi từ việc sử dụng thuốc tác dụng kéo dài, fluoxetine, như một biện pháp hỗ trợ để hoàn tất việc ngừng sử dụng thuốc tác dụng ngắn hơn.46 Một ấn phẩm gần đây của Hiệp hội Dược lý Tâm thần Lâm sàng Hoa Kỳ đã đưa ra các nguyên tắc hướng dẫn về cách thức và thời điểm nên xem xét việc ngừng thuốc chống trầm cảm.47

Tóm lại: mặc dù chúng ta thiếu các nghiên cứu có đối chứng, mang tính quyết định, nhưng kinh nghiệm lâm sàng cho thấy rằng (1) các phản ứng cai thuốc nghiêm trọng và/hoặc kéo dài tương đối hiếm gặp, (2) các triệu chứng cai thuốc thường kéo dài vài tuần, và (3) các triệu chứng cai thuốc nghiêm trọng thường có thể tránh được bằng cách giảm liều thuốc từ từ trong vòng 2 đến 4 tháng, tránh sử dụng các thuốc tác dụng ngắn và theo dõi cẩn thận mức độ thoải mái của bệnh nhân.39

10. Thuốc chống trầm cảm không hiệu quả về lâu dài trong việc ngăn ngừa tái phát.

Đây vẫn là một lĩnh vực chưa chắc chắn, vì đối với nhiều loại thuốc chống trầm cảm, chúng ta có bằng chứng hạn chế về việc ngăn ngừa tái phát lâu dài sau 2 năm, dựa trên các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên. Điều này đã khiến một số nhà phê bình suy luận sai lầm rằng thuốc chống trầm cảm không hữu ích hoặc hiệu quả về mặt lâm sàng, sau giai đoạn điều trị cấp tính. Không có gì đáng ngạc nhiên, tình hình phức tạp hơn. Một số người cho rằng cách tiếp cận sau có xu hướng làm sai lệch kết quả theo hướng có lợi cho thuốc hoạt tính.48 Và mặc dù rõ ràng là thuốc chống trầm cảm ngăn ngừa tái phát trầm cảm, nhưng việc chứng minh hiệu quả dự phòng thực sự, hoặc ngăn ngừa sự tái phát thực sự của các đợt trầm cảm sau khi bệnh nhân đã thuyên giảm trong 6 tháng trở lên, lại khó khăn hơn.

Ví dụ, một nghiên cứu của El-Mallakh và Briscoe cho thấy rằng, “Sau khi điều trị một đợt trầm cảm cấp tính, thuốc chống trầm cảm rõ ràng ngăn ngừa tái phát trở lại cùng một đợt trầm cảm. Điều này được chứng minh bằng một số lượng đầy đủ các thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, kéo dài 1 năm. Khả năng của thuốc chống trầm cảm trong việc ngăn ngừa tái phát các đợt trầm cảm trong tương lai thì ít rõ ràng hơn. Các thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược kéo dài 18 tháng trở lên rất hiếm – chỉ có 18 nghiên cứu được xác định. Mặc dù gần như tất cả đều cho thấy việc tiếp tục sử dụng thuốc chống trầm cảm tốt hơn so với giả dược trong việc ngăn ngừa sự tái phát các triệu chứng trầm cảm, nhưng gần như toàn bộ sự khác biệt xảy ra trong 6 tháng đầu tiên sau khi phân nhóm ngẫu nhiên.”49 Các tác giả kết luận rằng, “Những phát hiện này có thể thách thức giả thuyết cho rằng thuốc chống trầm cảm có tác dụng phòng ngừa các đợt trầm cảm.”

Chắc chắn rồi, nghiên cứu PREVENT về venlafaxine phóng thích kéo dài cho thấy, sau 2 năm, xác suất tái phát tích lũy là 28,5% đối với nhóm venlafaxine ER và 47,3% đối với nhóm giả dược.50 Tuy nhiên, nghiên cứu này sử dụng thiết kế ngẫu nhiên có chọn lọc, trong đó chỉ những bệnh nhân đã thể hiện phản ứng tích cực và khả năng dung nạp tốt với thuốc trong giai đoạn điều trị ban đầu (giai đoạn mở hoặc hoạt động) mới được chọn ngẫu nhiên vào giai đoạn duy trì tiếp theo.

Tương tự, Sim et al đã chỉ ra rằng, trong 35 báo cáo của 37 thử nghiệm (n = 7253) kéo dài 27,0 tháng, thuốc chống trầm cảm có hiệu quả trong việc ngăn ngừa tái phát (RR = 2,03, CI 1,80-2,28; NNT = 3,8; P < 0,0001), với sự khác biệt nhỏ giữa các loại thuốc.14 Ở đây, nhiều nghiên cứu cũng sử dụng thiết kế chọn lọc, và các tác giả đã nhận xét đáng chú ý rằng, “Việc lựa chọn trường hợp như vậy có thể hạn chế khả năng khái quát hóa các phát hiện cho các quần thể lâm sàng rộng hơn.” Tuy nhiên, việc thiếu các nghiên cứu chất lượng cao, không bị làm giàu cho thấy tác dụng phòng ngừa tái phát thực sự không chứng minh rằng điều trị chống trầm cảm dài hạn là không hiệu quả.

Lưu ý rằng trong nghiên cứu của Sim và cộng sự, số lượng cần điều trị (NNT) là 3,8 thực tế thấp hơn so với điều trị chống trầm cảm cấp tính (4,4). Điều này có thể cho thấy thuốc chống trầm cảm hiệu quả hơn trong việc ngăn ngừa tái phát so với việc đạt được sự thuyên giảm cấp tính. Tuy nhiên, phát hiện này rất có thể phản ánh sự suy giảm dần dần trong nhóm dùng giả dược. Nói cách khác: giả dược cuối cùng sẽ “hết tác dụng” trong điều trị trầm cảm dài hạn, trái ngược với thuốc hoạt tính. Tuy nhiên, nghiên cứu của Sim và cộng sự cung cấp bằng chứng—mặc dù không hoàn hảo—rằng thuốc chống trầm cảm có thể ngăn ngừa tái phát trong thời gian hơn 2 năm.

Theo kinh nghiệm của chúng tôi, đối với nhiều bệnh nhân có từ 3 đợt trầm cảm nặng trở lên, việc duy trì điều trị chống trầm cảm dài hạn (2 năm trở lên) rõ ràng giúp ngăn ngừa tái phát trầm cảm, và cũng có thể ngăn ngừa tái phát sau 6 tháng. Điều này phù hợp với báo cáo năm 2023 của Mạng lưới Điều trị Rối loạn Tâm trạng và Lo âu Canada (CANMAT), trong đó lưu ý rằng “…Trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) quy mô lớn gần đây, nghiên cứu việc duy trì hoặc ngừng sử dụng thuốc chống trầm cảm ở những bệnh nhân được điều trị ổn định, việc duy trì thuốc có liên quan đến tỷ lệ tái phát thấp hơn trong thời gian theo dõi 1 năm và 3 năm.”51 Chúng tôi cũng đồng ý với các khuyến nghị của CANMAT rằng, “…Đối với những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tái phát, nên tiếp tục điều trị bằng thuốc chống trầm cảm trong 2 năm trở lên.” Tuy nhiên, chúng tôi thừa nhận nhu cầu cấp thiết về nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược kéo dài 2 năm trở lên.

Kết luận

Các loại thuốc chống trầm cảm hiện có còn xa lý tưởng, và SSRI/SNRI mang theo gánh nặng tác dụng phụ đáng kể. Tuy nhiên, những tuyên bố phóng đại về tác hại của thuốc chống trầm cảm đã gây hoang mang và hiểu sai cho công chúng. Điều này đe dọa sức khỏe và hạnh phúc của một bộ phận đáng kể bệnh nhân được hưởng lợi đáng kể từ điều trị bằng thuốc chống trầm cảm. Theo kinh nghiệm của chúng tôi, với việc kê đơn thận trọng; tránh các thuốc có thời gian bán thải ngắn; theo dõi cẩn thận; và chú ý kỹ đến quá trình ngừng thuốc, điều trị bằng thuốc chống trầm cảm nhìn chung an toàn, hiệu quả và thường cải thiện chất lượng cuộc sống cho nhiều bệnh nhân bị trầm cảm nặng. Tất nhiên, thuốc chỉ là cầu nối giữa cảm giác trầm cảm và cảm giác tốt hơn. Bệnh nhân vẫn phải tự mình vượt qua cây cầu đó và đó chính là vai trò của việc tự khám phá trong liệu pháp tâm lý. Thật vậy, trong các trường hợp trầm cảm nặng từ nhẹ đến trung bình, chúng tôi khuyến nghị liệu pháp trò chuyện là phương pháp điều trị được lựa chọn đầu tiên.

References

1. HHS launches MAHA action plan to curb psychiatric overprescribing. US Department of Health and Human Services. May 4, 2026. Accessed June 30, 2026. https://www.hhs.gov/press-room/hhs-launches-maha-action-plan-curb-psychiatric-overprescribing.html
2. Tatsumi M, Groshan K, Blakely RD, Richelson E. Pharmacological profile of antidepressants and related compounds at human monoamine transporters.Eur J Pharmacol. 1997;340(2-3):249-258.
3. Stahl SM, Pradko JF, Haight BR, et al. A review of the neuropharmacology of bupropion, a dual norepinephrine and dopamine reuptake inhibitor.Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2004;6(4):159-166.
4. Christensen MC, Adair M, Loft H, McIntyre RS. The Motivation and Energy Inventory (MEI): analysis of the clinically relevant response threshold in patients with major depressive disorder and emotional blunting using data from the COMPLETE study.J Affect Disord. 2023;323:547-553.
5. Moncrieff J. Against the stream: antidepressants are not antidepressants – an alternative approach to drug action and implications for the use of antidepressants.BJPsych Bull. 2018;42(1):42-44.
6. Dawson G, Pies RW. Antidepressants do not work by numbing emotions. Psychiatric Times.September 26, 2022. https://www.psychiatrictimes.com/view/antidepressants-do-not-work-by-numbing-emotions
7. Rutherford BR, Roose SP. A model of placebo response in antidepressant clinical trials.Am J Psychiatry. 2013;70(7):723-733.
8. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis.Focus (Am Psychiatr Publ). 2018;16(4):420-429.
9. Hengartner MP, Plöderl M. Statistically significant antidepressant-placebo differences on subjective symptom-rating scales do not prove that the drugs work: effect size and method bias matter!Front Psychiatry. 2018;9:517.
10. Kirsch I. Antidepressants and the placebo effect.Z Psychol. 2014;222(3):128-134.
11. Stone MB, Yaseen ZS, Miller BJ, et al. Response to acute monotherapy for major depressive disorder in randomized, placebo-controlled trials submitted to the US Food and Drug Administration: individual participant data analysis.BMJ. 2022;378:e067606.
12. Brown WA. Melancholic/endogenous depression and response to somatic treatment and placebo.Am J Psychiatry. 1992;149(10):1324-1334.