VÀI GHI NHẬN Y VĂN VỀ NHỮNG KHUYNH HƯỚNG

91

I . ĐẠI CƯƠNG

Là một bệnh lý tâm thần mạn tính diễn tiến theo chiều hướng thoái triển các hoạt động nhận thức-cảm xúc và quan hệ XH, ”tàn phế” theo một cách nhìn nào đó hoặc “thiếu sót” theo các nhà chuyên môn. Nhưng dù một góc nhìn nào đi chăng nữa – lạc quan hay thận trọng – thì quan niệm về TTPL vẫn luôn tiến triển, các tài liệu giáo khoa,y văn và các concensus (Hội nghị đồng thuận)  liên tục cung cấp và thúc đẩy các bác sĩ lâm sàng phải luôn điều chỉnh về quan niệm sinh bệnh học và chiến lược tiếp cận bệnh của mình.

II . ĐIỂM LẠI CÁC THUYẾT SINH BỆNH HỌC

1 .YẾU TỐ DI TRUYỀN

a.       Nghiên cứu gia đình và phả hệ

+Tỷ lệ trong dân số chung 1-1,5%

+Thân nhân cấp 1 của TTPL  là 10-12%. Nếu  cả cha lẫn mẹ TTPL sẽ là 46%.

+ Số thân nhân cấp 2 là 5-6%.

b. Nghiên cứu các cặp sinh đôi TTPL

+Cặp sinh đôi cùng trứng (monozygote MZ) 45-50%

+Cặp khác trứng (dizygote DZ) 12-15%

c. Nghiên cứu các trường hợp con nuôi

Công trình của Kety các năm 1968,1975,1994 đã cho thấy các trẻ có cha mẹ bị TTPL dù được nuôi ở gia đình bình thường cũng có tỷ lệ cao gấp 10 lần so với nhóm con nuôi chứng.

2 .THUYẾT NHIỄM TRÙNG TRONG TTPL

Với một số các quan sát thực tiễn về sự trùng hợp giữa các trận dịch bệnh và các bệnh lý tâm thần về sau đã khiến một số nhà nghiên cứu nghĩ  tới bệnh lý nhiễm trùng ở thời kỳ bào thai (tam cá nguyệt thứ 1 của thai kỳ) đặc biệt là các virus cảm cúm có thể góp phần tạo nên một bất thường kết nối TK (connexion neuronale)tạo yếu tố thuận lợi cho TTPL sau này.

3 .MẤT QUÂN BÌNH TRONG THỜI ĐIỂM SINH

Các nghiên cứu về hiện tượng này đã được tiến hành từ những năm 20 với Tramer ở Thụy Sĩ (1929) và tiếp tục tới gần đây.Hiện tượng này đã được nhận xét từ lâu rằng các bệnh nhân TTPL ở Bắc bán cầu thường hay sinh vào thời điểm mùa đông-đầu xuân với ước lượng rằng tỷ lệ bệnh nhân sinh vào các tháng mùa đông sẽ cao hơn 10-15%  so với tỷ lệ bệnh nhân trong dân số chung.

4 .THUYẾT RỐI LOẠN CHẤT DẪN TRUYỀN TK

a . Dopamine

Dựa vào các luận điểm sau :

+Các hoạt chất gây tăng hoạt dẫn truyền Dopamine (L-Dopa,Amphétamine,Cocaine ) sẽ gây các rối loạn loạn thần hoặc sẽ làm các tình trạng loạn thần nặng hơn.

+Hiệu quả điều trị của các thuốc chống loạn thần cổ điển là do  chúng đối vận với Dopamine(đặc biệt ái lực với các thụ thể D2) .

Hiện nay các triệu chứng dương tính được xem như hệ quả của hiện tượng cường Dopamine ở vùng viền và ngược lại các dấu hiệu âm tính là kết quả của nhược Dopamine vùng trán.Hiện tượng  rối loạn này liên quan tới sự bất thường về thụ thể (số lượng và tính nhậy cảm) và sự xuất tiết Dopamine (nhiều hoặc ít quá). Bên cạnh đó các thụ thể D1 D3 và D4 nay đã được quan tâm thích đáng trong điều trị vì chúng khu trú nhiều ở vùng vỏ và viền.

b . Sérotonine Các thuốc chống loạn thần thế hệ mới đối vận Dopamine và 5-HT2 sẽ chẹn các thụ thể

5-HT2® giải phóng các neurone Dopamine trung não-vỏ(mésolimbique)® tăng tiết Dopamine® điều chỉnh HC âm tính.Từ đây ta thấy vai trò của Sérotonine trong việc ức chế neurone Dopamine gây nên HC âm tính thứ phát.

c .Glutamate hay là thuyết quá tải kích thích nhiễm độc (Excitoxicity hoặc Excitoneurotoxicity)

NMDA (N-methyl-d-asparate) là một trong các thụ thể của hệ Glutamate,khi hoạt hóa sẽ làm mở kênh Calci gây kích hoạt tế bào TK.Sự kích hoạt này khi quá tải sẽ gây hoạt hóa một số enzymes làm giải phóng các gốc tự do gây hủy hoại các tế bào TK,synapse.Quá trình này có thể đã được “lập trình” từ hệ gène hoặc các tồn thương thời kỳ bào thai (thiếu Oxy,nhiễm trùng.nhiễm độc..) hoặc  bị các trạng thái loạn thần với triệu chứng dương tính như TTPL kích hoạt.Thuyết này xem  bệnh TTPL như một quá trình nhiễm độc thoái hoá tiến triển vì vậy còn có tên là thuyết thoái hóa TK(Neurodegenerative).

d. GABA

Giảm hoạt động GABA gây gia tăng hoạt động Dopamine.

Tóm lại Ở thuyết rối loạn chất dẩn truyền hiện nay không còn là ưu thế của 1 hoặc 2 chất “thủ phạm”mà sự rối loạn của chúng là hệ quả của quá trình tương tác lẫn nhau như  giữa Séretonine-Dopamine,giữa GABA-Dopamine,giữa Glutamat-Dopamine..

5 .THUYẾT KHIẾM KHUYẾT SỰ PHÁT TRIỂN TK

Được Bloom,1993 và Weiberger & Lipska,1994 phát triển từ các nghiên cứu di truyền ở mức độ phân tử ,chẩn đoán hình ảnh học và khảo sát lâm sàng với các đúc kết sau:

a.Các bất thường phát triển TK xuất hiện sớm, ở tam cá nguyệt thứ 2 thai kỳ.

b.Các tế bào TK quanh não thất sẽ không phát triển đúng định hướng về phía vỏ não ® rối loạn kết nối  ở vỏ não.

c. Các biến đổi giải phẫu như giãn nở não thất, giảm thể tích vỏ não vùng trán xuất hiện sớm và không tùy thuộc vào thời gian, diễn tiến bệnh.

d. Sự sa sút chức năng nhận thức thể hiện rõ ở sự kém tập trung chú ý.

e. Sự thiểu năng vùng trán không do thiếu máu nuôi mà do sự kém hoạt năng kết nối vỏ não bộc lộ rõ trước các tình huống cần phát huy khả năng nhận thức (giai đoạn thanh thiếu niên).

f. Sự rối loạn điều hòa Dopamine là thứ phát trên nền các bất thường sớm ở vỏ não và sự rối loạn này có khuynh hướng bộc lộ muộn.

g.Các yếu tố môi trường như sự đòi hỏi thích ứng XH, sự tự lập.. sẽ làm bộc lộ rõ các khiếm khuyết này.

III .  TIẾP CẬN LÂM SÀNG TTPL 

Tính chất kinh điển của TTPL như tự kỷ thiếu hòa hợp và giảm sút thế năng tâm thần từ lâu đã được coi như những đặc trưng của bệnh. Với sự tiến triển của dược lý, sinh lý thần kinh và thăm dò chức năng nhiều tác giả đã lần lượt đưa ra các cách tiếp cận lâm sàng khác nhau.

1 . Tiếp cận của Andreasen và Crow:

Phân loại TTPL thành  hai type : type I và II với các tiêu chí sau :

Type I

Type II

Triệu chứng

Hoang tưởng

Ảo giác

Cảm xúc cùn mòn, tư duy nghèo nàn

Tiến triển

Tốt

Xấu

Giảm sút thế năng tâm thần

Không

Có thể

Đáp ứng điều trị với thuốc chống loạn thần

Tốt

Xấu

Động tác bất thường

Không

Có thể

Sinh lý bệnh

Tăng thụ thể D2

Tổn thương tế bào vùng thái dương

Andreasen sau đó đưa ra 1 type nữa là type hổn hợp.

2 . Carpenter:

Chú trọng tới hội chứng âm tính

–          HC âm tính tiên phát: xuất hiện đầu tiên có thể đi sau hội chứng dương tính hoặc xuất hiện đơn độc.

–          HC chứng âm tính thứ phát: liên quan đến việc phong bế thụ thể Dopamine do thuốc.

3 . Indemayer và Lancon:

Đưa ra 5 bình diện triệu chứng của TTPL:

+Hội chứng dương tính:

* Ao giác hoang tưởng
* Ngôn ngữ hành vi vô tổ chức.
* Căng trương lực.

Được giả thuyết như sự tăng hoạt Dopamine ở vùng trung não – viền.

+Hội chứng âm tính: 4 chữ A

* Cảm xúc cùn mòn. (Affective flattening)
* Giảm tư duy ngôn ngữ (Alogia).
* Giảm năng động (Avolition).
* Giảm hứng thú (Anhedonia).

Được giả thuyết như sự giảm hoạt Dopamine vùng trung não–vỏ,sự khiếm khuyết này có thể :

* Tiên phát.
* Thứ phát:thụ thể D2 bị phong bế do thuốc chống loạn thần hoặc do tăng hoạt Serotonine làm ức chế phóng thích Dopamine.

+Hội chứng nhận thức:

* Giảm sút chú ý.
* Giảm sút xử lý thông tin.
* Tư duy không liên quan, mất khả năng trừu tượng hóa.

Giả thuyết như  sự giảm hoạt Dopamine  vùng trung não – võ não.

+ Gây hấn:

* Gây hấn biểu hiện qua hành vi lời nói.
* Tự hủy .
* Tăng xung động tình dục.

+ Hội chứng trầm cảm và lo âu.

IV . DIỂN TIẾN

Từ những tiếp cận lâm sàng và các thuyết sinh bệnh học như thuyết khiếm khuyết phát triển TK,thuyết quá tải kích thích hủy hoại nên diễn tiến của 1 bệnh nhân TTPL có thể chia thành 4 giai đoạn:

+GĐ không TC:thường 10-khoảng 15 tuổi.Thế năng tâm thần đạt 100%.

+GĐ tiền triệu:thường từ 15-dưới 20.Vài dấu hiệu âm tính nhẹ,sụt giảm nhẹ thế năng tâm thần.

+GĐ toàn phát:trong khoảng 20-40. Thường “ khai mạc” với HC dương tính sau đó là các đợt kịch phát, có       thể đáp ứng tốt với điều trị nhưng thế năng tâm thần vẫn không trở về như mức trước đó.

+GĐ di chứng:chức năng XH nghề nghiệp nghèo nàn,nổi bật HC âm tính và khiếm khuyết nhận thức. Trước sự đa dạng trên của diển tiến bệnh 1 tổng thể các phương án điều trị đã được đưa ra như :

a.       Điều trị nội trú hay ngoại trú

b.      Hóa dược liệu pháp

c.       Tâm lý liệu pháp nâng đỡ

d.      Hợp tác chặt chẽ với thân nhân

e.      Tái phục hồi chức năng lao động- tái hội nhập XH

Tương ứng với các giai đoạn tiến triễn của bệnh lần lượt từng phương án điều trị  được đưa ra chủ yếu nhằm đáp ứng 3 mục tiêu điều trị sau :

+Làm thuyên giảm các tình trạng triệu chứng cấp tính (nội trú,thuốc)

+Hỗ trợ các khiếm khuyết nhận thức-cảm xúc của bệnh nhân (thuốc, liệu pháp tái thích ứng)

+Bù trừ lại các “khiếm khuyết” tâm thần (liệu pháp tái thích ứng,tâm lý nâng đỡ)

VI . HÓA DƯỢC LIỆU PHÁP

1 . PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ

Việc lựa chọn loại thuốc  được đặt trên nền tảng lâm sàng và sự đáp ứng của bệnh nhân ,trên cơ sở đó ta có những phương án khác nhau.

Sự phát triển ngành dược lý tâm thần đã đem lại nhiều thay đổi trong vấn đề điều trị.Thí dụ các năm 1995-96 các Concensus đều đề nghị xử dụng các thuốc kinh điển đối vận thụ thể D2 Dopamine   (Haldol,Chlorpromazine,Fluphénazine..) như ưu tiên hàng đầu,nếu thất bại lựa chọn kế tiếp sẽ là nhóm SDA(Đối vận Sérotonine và Dopamine ) lúc đó là Rispéridone,kế tiếp là Clozapine đứng ở hàng thứ 3.

Các năm gần đây ưu tiên 1 là nhóm SDA (Olanzapine, Quétiapine, Ziprazidone, Rispéridone) ngoại trừ Clozapine,ở điểm này hầu như tất cả các tác giả đều đồng ý với nhau.

Trong trường hợp thất bại ở ưu tiên đầu thì sao ? Ta thấy có các khuynh hướng sau :

+Thay bằng 1 nhóm khác họ,bất kể D2 hay SDA.Riêng Clozapine chỉ được đưa vào sau 2 lần thất bại của các nhóm trên.

+Thay bằng nhóm SDA khác,sau đó là D2 nếu thất bại.Clozapine cũng chỉ đứng ở hàng thứ 3.

+Thay bằng nhóm SDA,thất bại vẫn là SDA,nhóm thứ 3 vẫn là SDA nếu lại thất bại.Nhóm D2 được xếp hàng thứ 4,Clozapine hàng thứ 5.

Qua đây ta thấy rõ có 2 khuynh hướng về hóa dược liệu pháp trong TTPL :

+Ưu tiên tuyệt đối cho nhóm thế hệ 2 (SDA).
hoặc  +Ưu tiên cho sự đáp ứng bệnh nhân

Các tác giả thuộc 2 nhóm tuy nhiên thống nhất nhau ở điểm Clozapine là chọn lựa tốt nhất cho TTPL kháng trị (tuy nhiên lại là chọn lựa cuối cùng).

Nếu có nhiều ý kiến khác nhau về ưu tiên nhóm thuốc thì về thời  gian điều trị thích hợp (timing) cho từng chọn lựa giữa các tác giả lại không khác nhau :

-Khởi đầu với liều điều trị trung bình trong vòng 1 tuần lễ ,tăng liều từ từ kết hợp với lượng giá lâm sàng và tác dụng phụ.

-Đổi nhóm thuốc sau tối thiểu 3 tuần tối đa 8 tuần khi không có đáp ứng lâm sàng.Đối với đáp ứng không hoàn toàn thì phải cần tối thiểu 5 và tối đa 12 tuần.

2 . LIỀU LƯỢNG SỬ DỤNG

Một thập niên gần đây đã cho thấy một khuynh hướng hạn chế liều sử dụng,đặc biệt là nhóm D2.

Lấy thí dụ như liều tối đa Chlorpromazine 1800 mg Halopéridol 100 mg trước đây, hiện tại được đề nghị  theo liều thông thường tối đa là 800 với Chlorpromazine và 20 với Halopéridol (theo Kaplan 91,94).

Có các lý do sau để giải thích :

+Sự áp dụng các  thuốc SDA với cùng hiệu quả điều trị nhưng ít tác dụng phụ.

+Ngày nay hiểu biết của bệnh nhân với bệnh và vấn đề điều trị phong phú hơn.

3 .THỜI GIAN GIẢM LIỀU VÀ LIỀU TỐI THIỂU:

Khi đạt được liều điều trị hiệu quả cần thiết nên duy trì khoảng 1 năm sau đó giảm liều từ từ có thể từ 10 – 20% cho mỗi tháng. Liều duy trì thấp nhất được đề nghị là tương đương 300 – 600mg Chlopromazine tuy nhiên đối với từng bệnh nhân liều dưới 300mg vẫn là điều nên khuyến khích(theo Kaplan 91,94).

4 .ĐIỀU TRỊ CƠN CẤP KÍCH ĐỘNG:

Có thể đi theo trình tự sau:

–          2 – 5mg Haldol tiêm bắp hoặc uống phối hợp 1 –2 mg Lorazepam tiêm bắp. Đợi từ 30 – 60 phút.

–          Không đáp ứng: lập lại 2 loại trên tới tổng liều là 20mg Haldol và 8mg Lorazepam/ 24 giờ

–          Nếu muốn xử trí theo đường tĩnh mạch: 1 – 2mg Haldol có thể lập lại sau mỗi 15 phút.

5 .CÁC VẤN ĐỀ TÁC DỤNG PHỤ CỦA THUỐC:

–          Hội chứng ngoại tháp, bồn chồn: giảm liều hoặc đổi qua SDA.

–          Rối loạn vận động muộn: chuyển qua Clozapine

–          Rối loạn tình dục: thường gặp do các nhóm D2, benzamides, kể cả Risperidol: chuyển nhóm khác.

6 .THAI NGHÉN:

Do được nghiên cứu nhiều nên cho tới nay nhiều dữ liệu cho thấy Haldol tương đối an toàn nhất khi sử dụng trong thai kỳ.

7 .ĐỊNH LƯỢNG HUYẾT THANH.

Cho tới nay chỉ có 2 nhóm được coi là có độ tương quan trung thực giữa đáp ứng lâm sàng và nồng độ huyết thanh là Haldol và Clozapine

8 .SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG LOẠN THẦN TÁC DỤNG KÉO DÀI:

Lưu ý khi chuyển từ dạng uống qua:

–          50 và 100mg Haldol Decanoat / 4 tuần, tương đương 5 – 10mg Haldol uống / ngày.

–          6,5mg, 12,5mg và 25mg Pluphenazine Decanoat / 4 tuần tương đương 2,5mg, 5mg, và 10mg Pluphenazine uống / ngày.

Dù  đây là nhóm thuốc duy nhất hiện nay để quản lý các bệnh nhân không tuân thủ điều trị (noncompliant) nhưng không nên quên nguy cơ quá liều “yên lặng” mà theo Alpine&Olson 2000 là gấp 30 lần so với nhóm đường uống vì vậy không nên quên việc thử liều nhỏ khi bắt đầu (Taylor,1999).Một công bố  khác của Carpenter và nhóm Baltimore,1999  cho thấy không gì khác giữa hai nhóm sử dụng 25mg Fluphénazine mỗi 2 tuần và 6 tuần về hiệu quả lâm sàng.

9 .PHỐI HỢP THUỐC:

Không khuyến khích tuy nhiên cũng cần lưu ý tới hiện tượng “top up” (cộng hưởng) khi khởi đầu điều trị  bệnh nhân ở giai đoạn cấp với nhóm D2 sau đó phối hợp với nhóm SDA,cuối cùng điều trị độc vị với SDA(monothérapie),các khảo sát lâm sàng cho thấy rằng D2 sẽ đẩy nhanh hiệu quả của SDA.

VI .KẾT LUẬN

Từ những nghiên cứu về sinh bệnh học của TTPL,ta thấy căn nguyên  bệnh ngày càng được quan sát  ở mức vi mô và sớm hơn,tuy nhiên điều đó không hề loại trừ  cơ chế đa nguyên của bệnh mà ngược lại chúng giúp ta hiểu rõ hơn quá trình diển tiến bệnh mà trước đây còn mơ hồ,đặc biệt là thời kỳ”ngủ” của TTPL cũng như các cơ chế sinh lý bệnh học của các biểu hiện lâm sàng  để từ đó đặt cơ sỡ cho những tiếp cận lâm sàng hợp lý và các động thái điều trị phù hợp với từng bệnh nhân.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.      Bourin M: Neurologie et psychiatrie-Masson 1999.

2.      Bottero A : Neuropsychiatrie,tendances et débats-ANPP 2001

3.      Costentin J: Les médicaments du cerveau-Odile Jacob 1993.

4.      Dalery J & d’Amato T : La schizophrénie,recherches actuelles et perspectives-Masson 1999.

5.      Đào Trần Thái : Hội thảo về đối vận Sérotonin-Dopamin 1999.

6.      Gelder M :Texbook of Psychiatry-Oxford University Press 2001.

7.      Kaplan & Sadock : Pocket Handbook  of Clinical  Psychiatry

– Williams & Wilkins 1991,1996,2001.

8.      Senon JL ,Sechter D ,Richard D : Thérapeutique psychiatrique –Hermann 1995.

9.      Stahl M. S : Essential Psychopharmacology- Williams & Wilkins 2000.

BS Trần Duy Tâm, BS CKI, PP.KHTH Bệnh viện tâm thần