CHẤT ỨC CHẾ CALCI SỬ DỤNG TRONG TÂM THẦN

110

Chất ức chế Calci còn có những tên gọi khác như đối vận calci, phong bế calci (calcium channel antagonists, calcium channel blockers, organic calcium channel inhibitors). Thuốc được sử dụng đầu tiên trong tim mạch để điều trị tăng huyết áp, cơn đau thắt ngực và một vài thể đặc biệt rối loạn nhịp tim. Đầu những năm 60, người ta đã biết prenylamine (Lindner 1960) và verapamil (Haas 1962) giãn được động mạch vành; nhưng mãi tới 1964, Fleckenstein mới chứng minh được cơ chế chặn kênh calci. Sau đó nhiều chất ức chế calci được tổng hợp như nifedipine 1971 và được dùng rộng rãi từ năm 1980

Thuốc ức chế calci được sử dụng trong tâm thần như thuốc chống hưng cảm cho những bệnh nhân không đáp ứng tốt với nhóm thuốc đầu tay như lithium (Eskalith), valproic acid(Depakene) carbamazepine (Tegretol) hay những thuốc chống co giật khác.

Những thuốc ức chế Calci bao gồm nifedipine (Procardia, Adalat), nimodipine (Nimotop), isradipine (DynaCirc), amlodipine (Norvasc, Lotrel), nicardipine (Cardene), nisoldipine (Sular) nitrendipine, và verapamil (Calan). Thuốc được sử dụng để kiểm soát cơn hưng cảm và trong những trường hợp rối loạn lưỡng cực nhanh với chu kì khí sắc thay đổi trong vòng 24 giờ (ultradian bipolar disorder).

DƯỢC ĐỘNG HỌC:

Thuốc được hấp thu tốt qua đường tiêu hoá với chuyển hoá đầu tiên tại gan. Với một liều thuốc duy nhất nồng độ thuốc trong huyết tương thay đổi tuỳ từng cá nhân và ngay chính bản thân người bệnh. Thời gian bán hủy của verapamil sau liều đần tiên là 2 tới 8 giờ, thời gian bán hủy tăng lên từ  5 tới 12 giờ sau ít ngày điều trị đầu tiên.

Thời gian bán hủy của những thuốc khác như nimodipine và isradipine từ 1 tới 2 giờ, đối với amlodipine từ  30 tới 50 giờ.

Ion Ca2+ là chất vận chuyển thông tin thứ cấp

Ion Ca2+ là chất vận chuyển thông tin thứ cấp (second messenger) ở nhiều loại tế bào dưới tác động của tín hiệu ngoại bào. Đặc biệt điều này thể hiện rõ nét nhất ở tế bào mẫn cảm với tác động của hormone, tế bào cơ và neuron thần kinh. Bình thường nồng độ Ca2+ ở các tế bào nói trên rất thấp (<10-7 M). Tuy nhiên khi có tín hiệu ngoại bào, tín hiệu hormone hay thần kinh, ion Ca2+được bơm mạnh từ bên trong lưới nội chất hoặc ti thể ra ngoài vào tế bào chất làm gia tăng nồng độ ion Ca2+ hàng trăm lần và biến thành ngòi nổ cho các phản ứng cụ thể của tế bào. Trong thực tế, ion Ca2+ hoạt hoá các enzyme phụ thuộc Ca2+ trong đó có protein kinase phụ thuộc Ca2+/calmodulin.

CALCI VÀ CÁC KÊNH CALCI

Cơ thể người trung bình có hơn 1kg calci, trong đó 99% đã được cố định ở xương dưới dạng hydroxyapatite. 1% còn lại ở trong huyết tương, với nồng độ 2.25 – 2.5 mmol/L (9 – 10mg/dl hoặc 4.5 – 5 mEq/L); nhưng dạng ion hoá Ca2+ chỉ có một mmol/L tức là 10–3M.

Trong tế bào, nồng độ Ca2+ lại còn thấp hơn nữa; chỉ có 10-7 M ở cơ tương lúc nghỉ, nghĩa là 1/10 000 nồng độ ngoài tế bào.

Muốn cơ co, IonCa2+ phải “lọt” được vào nội bào   qua các kênh Ca, nâng nồng độ trong bào tương gấp 10 lần, tức là 10-6 M. Khi đó các phân tử myosin và actin mới tác động lên nhau và các sợi cơ mới co được.

Ion Ca vào trong tế bào qua 2 đường:

·       Đường 1: Từ khu vực ngoài tế bào vào cơ tương qua các kênh VOC hoạt động theo điện thế. Khi điện thế trong tế bào chuyển thành dương ở pha 2 của điện thế hoạt động, các kênh VOC mở ra và Ca2+ ở ngoài tế bào (nồng độ cao) chuyển vào trong cơ tương (nồng độ thấp). Có 4 loại kênh VOC là L,T,N và P.Typ L (long acting) có trong cơ tim, mô biệt hoá và cơ trơn mạch máu, nó có thể bị các thuốc ức chế calci chặn. Các type T (transient), N (neuron) va P (Purkinje) chỉ bị chặn bởi một số chất độc khác.

·        Đường 2: Từ lưới cơ tương (sarcoplasmic reticulum) là kho dự trữ Ca2+ trong lòng tế bào, thoát vào cơ tương dưới kích hoạt của đường Ca2+ ngoài vào. Lượng  Ca2+ vào cơ tương qua đường này lớn hơn qua đường 1 nhiều. Cả 2 đường trên mới đưa được nồng độ Ca2+ trong bào tương tăng gấp 10 lần, tạo điều kiện co cơ.

Khi cơ giãn, Ca2+ bị trục xuất ra ngoài tế bào ở pha 3 và vào trong lưới cơ tương bằng các bơm ATP-ADP

Những thuốc ức chế calci sử dụng trong rối loạn tâm thần

 

Verapamil Nimodipine Isradipine Amlodipine
Thời gian bán hủy Ngắn (5-12 h) Ngắn (1-2 h) Ngắn (1.5- 2 h) Dài (30-50 h)
Liều khởi đầu 30 mg tid 30 mg tid 2.5 mg bid 5 mg hs
Đỉnh huyết tương trong ngày 480 mg 240 –450 mg 15 mg 10 –15 mg hs
Chống hưng cảm ++ ++ (++) a
Chống trầm cảm +- + (+) a
RL lưỡng cực nhanh +- ++ (++) a

a:ghi nhận một số trường hợp, chưa có nghiên cứu hệ thống

Tác động trên các cơ quan và hệ thống đặc biệt:

Tác động quan trọng cùa các chất ức chế calci chủ yếu trên hệ thống mạch máu dẫn đến sự giãn mạch. Sự lợi tiểu cũng được ghi nhận đi kèm. Chất ức chế calci can thiệp vào sự dẫn truyền nhĩ-thất và có thể dẫn đến block nhĩ-thất đặc biệt ở bệnh nhân cao tuổi. Thuốc cũng có thể điều hoà trực tiếp sự dẫn truyền ion trong tế bào thần kinh.

Calci trong tế bào thần kinh có nhiều chức năng, một trong chức năng quan trọng là kích hoạt proteinkinases. Luồng calci có thể là bước đầu cho một loạt các phản ứng phân tử đưa tới tổn thương tế bào do kích thích gây độc đưa tới chết tế bào thần kinh như một trong những giả thuyết trong bệnh lý Alzheimer

CHỈ ĐỊNH:

Rối loạn lưỡng cực.

Có những báo cáo ghi nhận hiệu quả của verapamil khi điều trị ngắn ngày cũng như điều trị duy trì rối loạn lưỡng cực được sử dụng sau khi đã thử nghiệm với lithium, carbamazepine và valproate. Những thuốc khác như nimodipine, isradipine, amlodipine đặc biệt có thể hiệu quả trong điều trị cơn hưng cảm và rối loạn lưỡng cực với chu kì nhanh hay cực nhanh. Thầy thuốc nên bắt đầu điều trị với thuốc có tác động ngắn như nimodipine hay isradipine, khởi đầu với liệu lượng thấp và tăng dần liều mỗi 4 hoặc 5 ngày cho tới khi có đáp ứng lâm sàng hay khi xuất hiện tác dụng phụ. Một khi triệu chứng đã được kiểm soát, một thuốc có tác động kéo dài như amlodipine có thể được thay thế trong điều trị duy trì. Thất bại với verapamil không loại trừ có đáp ứng tốt đối với một thuốc khác trong nhóm thuốc nói trên.

Rối loạn trầm cảm ngắn tái diễn (RBDD)

Rối loạn này có đặc điểm ngắn từ 1 tới 3 ngày, có thể có những giai đoạn trầm cảm nặng, ít đáp ứng với những thuốc chống trầm cảm tiêu chuẩn hay lithium. Những thử nghiệm gần đây cho thấy thuốc ức chế calci có thể hiệu quả với người bệnh bị rối loạn trầm cảm ngắn tái diễn, tuy nhiên cần có nhiều thử nghiệm lâm sàng hơn.

Những chỉ định tâm thần khác:

Thuốc ức chế calci có thể có hiệu quả trong rối loạn Tourette, bệnh Huntington, bệnh Alzheimer, rối loạn hoảng loạn, rối loạn loạn cảm tiền kinh nguyệt, rối loạn bùng nổ từng cơn (intermittent explosive disorder).

Nhiều nghiên cứu được kiểm soát kĩ lưỡng đã nhận thấy thuốc ức chế calci không có hiệu quả trong tâm thần phân liệt, loạn vận động muộn và trầm cảm chủ yếu.

TÁC DỤNG PHỤ:

Phần lớn những tác dụng phụ thường gặp là do hậu quả của hiện tượng giãn mạch như: chóng mặt, nhức đầu, tim đập nhanh, buồn nôn, loạn cảm và phù ngoại vi. Verapamil và diltiazem đặc biệt có thể gây hạ huyết áp, tim đập chậm, block dẫn truyền nhĩ – thất, do đó cần được theo dõi sát và đôi lúc phải ngưng thuốc. Đối với tất cả các bệnh nhân có bệnh lí tim mạch phải cẩn thận khi sử dụng những thuốc này. Những tác dụng phụ khác thường gặp bao gồm: táo bón, mệt mỏi, nổi mẩn đỏ, ho và nấc cụt. Những tác dụng phụ được ghi nhận với diltiazem bao gồm tăng hoạt động, trạng thái bồn chồn, giống parkinson (parkinsonism). Với verapamil những tác dụng phụ được ghi nhận bao gồm: sảng, tăng prolactine, chảy sữa ở phụ nữ. Với nimodipine có cảm giác nghẽn ở ngực và cơn bốc hỏa. Nifedipine có thể gây trầm cảm. Những thuốc này không được đánh giá về mặt an toàn khi sử dụng ở phụ nữ có thai và tốt nhất nên tránh. Những thuốc này được bài tiết qua sữa, nên ở mẹ cho con bú không nên sử dụng thuốc này.

TƯƠNG TÁC THUỐC:

Thuốc ức chế calci khi sử dụng chung với các thuốc ức chế thụ thể bêta adrenergic, các thuốc hạ huyết áp như thuốc lợi tiểu, giãn mạch, thuốc ức chế men chuyển hay thuốc chống loạn nhịp, thuốc trợ tim digoxin phải có ý kiến của các thầy thuốc nội khoa tim mạch. Verapamil và diltiazem đã được báo cáo gia tăng độc thần kinh do carbamazepine khi sử dụng cùng lúc. Cimetidine (Tagamet) đã được báo cáo gia tăng nồng độ huyết tương của nifedipine và diltiazem. Một vài bệnh nhân khi được điều trị cùng lúc lithium và thuốc ức chế calci có thể gia tăng nguy cơ triệu chứng độc thần kinh và có thể tử vong.
Liều lượng và hướng dẫn sử dụng

Verapamil hiện tại có dạng viện nén 40, 80 và 120mg, dạng viên nén tác dụng kéo dài 120,180 và 240mg; dạng viên nang tác dụng kéo dài 100, 120,180, 200 ,240, 300, 360mg. Liều khởi đầu 40mg uống ngày 3 lần và có thể tăng dần mỗi 4-5 ngày tới 80-120mg 3 lần mỗi ngày. Bệnh nhân phải được theo dõi huyết áp, mạch và điện tim, nhất là ở bệnh nhân trên 40 tuổi hay có tiền sử bệnh tim.

Nifedipine hiện có dạng viên nang 10 và20mg; dạng viên nén tác dụng kéo dài 30, 60 và 90mg. Liều khởi đầu 10mg uống 3-4 lần trong ngày và có thể tăng lên liều tối đa 120mg/ngày.

Nimodipine hiện có dạng viên nang 30mg. Liều sử dựng 60mg mỗi 4giờ trong trường hợp rối loạn lưỡng cực chu kì cực nhanh (ultrarapid-cycling bipolar disorder) và đôi lúc có thể tăng nhanh tới 630mg mỗi ngày.

Isradipine hiện tại có dạng viên nang 2.5 và 5mg, dạng viên nén tác dụng kéo dài 5 và 10mg. Liều khởi đầu 2.5mg/ngày và có thể tăng lên tối đa 15mg/ngày chia làm nhiều lần.

Amlodipine hiện có dạng viên nén 2.5, 5 và 10mg. Liều khởi đầu 5mg uống một lần ban đêm và có thể tăng lên liều tối đa từ 10-15mg/ngày.

Diltiazem hiện tại có viên nén 30, 60, 90 và 120mg; dạng viên nang tác động kéo dài 60, 90, 120, 180 ,240, 300 và 360mg; dạng viên nén tác động kéo dài 60, 90, 120, 180, 240, 300 và 360mg. Liều khởi đầu 30mg uống 4 lần mỗi ngày và có thể tăng tối đa 360mg/ngày.

Lưu ý bệnh nhân cao tuổi nhạy cảm với thuốc ức chế calci hơn bệnh trẻ tuổi. Hiện nay, không có chỉ định đặc biệt sử dụng các thuốc này ở trẻ em.

TÀI LIỆU THAM KHẢO:

     Vũ Đình Hải: Các thuốc chặn kênh calci trong điều trị tim mạch. Thông tin dược lâm sàng 7-1999, tr 202-206. Trường Đại Học Dược Hà Nội.

Nguyễn Tiến Thắng: IonCa2+ là chất vận chuyển thông tin thứ cấp. Giáo trình sinh hoá hiện đại, tr 382-383. Nhà xuất bản giáo dục 1998.

Kaplan & Sadock’s: Calcium Channel Inhibitors. Synopsis of psychiatry 9th Editions. Ch 36; p 1033-1035. Lippincott Williams & Wilkins 2003

Ths.Bs.CKII Đào Trần Thái, CN Bộ môn tâm thần