CÁC TƯƠNG TÁC THUỐC HƯỚNG THẦN

190

Tương tác thuốc được định nghĩa là sự biến đổi tác dụng của một thuốc này bởi một thuốc khác, có thể có lợi hoặc có hại, hoặc không có tác dụng rõ rệt. Sự đánh giá các tương tác quan trọng trên lâm sàng là rất cần thiết do việc kết hợp nhiều loại thuốc trong điều trị các bệnh lý mạn tính. Khuynh hướng này càng gia tăng do dân số ngày càng già đi và việc phải điều trị nhiều bệnh lý trong thực tiễn lâm sàng. Tương tác thuốc là một vấn đề đặc biệt ở người cao tuổi do họ thường sử dụng cùng lúc nhiều loại thuốc cũng như có nguy cơ cao về các tương tác thuốc có hại hơn những người trẻ tuổi. Điều này là do quá trình lão hoá của các cơ quan có liên quan đến sự chuyển hoá và bài tiết thuốc, đặc biệt là gan và thận. Những nhóm người dễ bị tương tác thuốc khác bao gồm những người lạm dụng nhiều loại thuốc, những bệnh nhân tâm thần phải dùng liều thuốc cao trong điều trị các rối loạn kháng trị và những người tự ý sử dụng thuốc. Các tương tác thuốc có hại có thể gây ra nhiều bệnh lý lẫn tử vong và do những thay đổi trong thói quen kê đơn thuốc những vấn đề liên quan đến đa trị liệu sẽ gia tăng.

Có nhiều tương tác đã được biết với các thuốc hướng thần nhưng một số các tương tác này không gây hậu quả đáng kể. Hầu hết các tương tác quan trọng trên lâm sàng liên quan đến các thuốc có chỉ số điều trị hẹp (narrow therapeutic index) nghĩa là có sự khác biệt nhỏ giữa các nồng độ điều trị và gây độc như  lithium, phenytoin và warpharin. Mặc dù không thể nhớ hết mọi tương tác ngay cả các tương tác có ý nghĩa về lâm sàng nhưng nếu hiểu được các cơ chế gây ra tương tác thuốc, thầy thuốc có thể xem xét các hậu quả có thể xảy ra khi lựa chọn điều trị.  Các tương tác thuốc thường bao gồm các tương tác dược lý (pharmaceutical), dược lực học (pharmacodynamic) và dược động học (pharmacokinetic).

Các tương tác dược lý
Các  tương tác dược lý xảy ra khi các thuốc được trộn vào nhau bên ngoài cơ thể trước khi sử dụng. Chẳng hạn, khi trộn các thuốc không tương hợp về hóa học trước khi truyền tĩnh mạch có thể gây kết tủa hoặc mất tác dụng. Ví dụ như sự không tương hợp giữa phenobarbital với chlorpromazine hoặc các thuốc giảm đau opioid khi được trộn trong cùng một bơm tiêm. Trong ba cơ chế trên, các tương tác dược lý thường ít gây ra các vấn đề trong thực hành lâm sàng, và ít có các tương tác có hại thuộc loại này với các thuốc hướng thần.

Các tương tác dược lực học
Đây là các tương tác hay gặp nhất trong thực hành lâm sàng. Chúng xảy ra khi các thuốc cùng cạnh tranh nhau một thụ thể hoặc tạo ra các tác dụng đối vận hoặc cộng hưởng trên cùng một cơ quan hoặc hệ thống đích. Nhiều trường hợp đối vận có lợi như naloxone là một chất đối vận chuyên biệt làm đảo ngược tác dụng của morphine bằng cách cạnh tranh với morphine để chiếm giữ các thụ thể opioid mu. Ngược lại, các thuốc chống loạn thần làm giảm hiệu quả của levodopa trong bệnh Parkinson bằng cách ngăn chận các thụ thể dopamine trong thể vằn (corpus striatum).
Các tương tác cộng hưởng có thể được dùng trong điều trị, như để tăng cường tác dụng trị liệu của một thuốc chống trầm cảm trong trầm cảm kháng trị bằng lithium, nhưng chúng thường có hại. Một hậu quả thường gặp là gây độc ở hệ thần kinh trung ương (HTKTW) và tăng huyết áp hoặc hạ huyết áp. Sự ức chế HTKTW cũng có thể xảy ra khi rượu và các thuốc chống trầm cảm ba vòng được sử dụng cùng lúc. Các thuốc SSRI làm tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hoá khi dùng chung với aspirin hoặc các thuốc kháng viêm không steroid khác, do ức chế cộng hưởng trên sự ngưng kết tiểu cầu.

Các tương tác dược động học
Các tương tác dược động học xảy ra khi sự hấp thu, phân phối hoặc bài tiết của một thuốc này bị ảnh hưởng bởi một thuốc khác.

Hấp thu
Các tác dụng lâm sàng quan trọng do các biến đổi trong sự hấp thu thuốc thường hiếm gặp trong thực hành nội khoa hoặc tâm thần học. Các tương tác này thường do sự gắn kết của hai thuốc trong ruột làm ngăn cản sự hấp thu của chúng. Tính chất này được dùng để điều trị như khi than hoạt tính được cho ở bệnh nhân bị quá liều thuốc chống trầm cảm ba vòng. Than sẽ hút bám (adsorb) thuốc trong ruột, nhờ đó làm giảm các tác dụng của sự quá liều. Một ví dụ về tương tác không mong muốn là sự giảm hấp thu của các phenothiazines hoặc sulpiride khi chúng được dùng chung với các thuốc kháng acids, đưa đến việc giảm tác dụng chống loạn thần.
Một thuốc có thể ảnh hưởng đến tốc độ hấp thu của một thuốc khác. Khi paracetamol dùng chung với metoclopramide, sự làm trống dạ dày (gastric emptying) nhanh hơn sẽ làm giảm thời gian hấp thu của thuốc. Ngược lại, các thuốc có tác dụng antimuscarinic như các thuốc chống trầm cảm ba vòng sẽ làm chậm sự làm trống dạ dày và tốc độ hấp thu của thuốc được dùng chung. Tuy nhiên, đối với hầu hết các thuốc, ngoại trừ các thuốc giảm đau, tốc độ hấp thu không quan trọng đối với hiệu quả của chúng.

Phân phối
Sự gắn kết với protein  Cơ chế tương tác thường được chấp nhận nhiều nhất liên quan đến phân phối thuốc là do sự biến đổi trong gắn kết với protein. Nhiều thuốc hướng thần gắn kết với các protein huyết tương, nhưng chính phần không gắn kết mới có tác dụng. Sự giảm gắn kết với protein làm tăng phần tự do của thuốc và do đó làm tăng tác dụng của thuốc. Các thuốc gắn kết cao với protein (>90%) như phenytoin hay gây tương tác qua cơ chế này. Chẳng hạn, diazepam do đẩy phenytoin ra khỏi các protein trong huyết tương nên sẽ làm tăng nồng độ phenytoin tự do và làm tăng nguy cơ các tác dụng có hại. Tuy vậy, tương tác này thường ít quan trọng trong thực hành do chuyển hóa của thuốc sẽ tăng song song với nồng độ thuốc tự do. Kết quả là, mặc dù nồng độ thuốc tự do trong huyết tương tăng nhất thời, sự tăng chuyển hóa sẽ nhanh chóng phục hồi lại nồng độ ổn định trước đây và các tác dụng phụ do tương tác thuốc thường ngắn ngủi.
Sự thu giữ vào tiêu thể (lysosomal trapping)  Một cơ chế tương tác thuốc đã được mô tả gần đây ở mức độ tế bào. Các thuốc chống trầm cảm ba vòng, SSRI và aliphatic phenothiazines là các hợp chất kiềm ái lipid (lipophilic) bị giữ  lại trong các ngăn acid trong tế bào. Đối với một số thuốc, điều này liên quan chủ yếu đến sự kết hợp với các phospholipid trong màng tế bào, trong khi một số thuốc khác lại bị thu giữ vào các tiêu thể. Các mô như phổi, gan và thận chứa nhiều tiêu thể ( cấu trúc nội bào chứa các men phân giải) và nếu một thuốc bị thu giữ lại thì các mô này sẽ giữ lấy hầu hết thuốc này trong cơ thể. Các thuốc bị giữ bởi tiêu thể sẽ cạnh tranh với nhau để được thu vào trong các cấu trúc này. Sự ức chế lẫn nhau trong việc thu giữ vào tiêu thể sẽ đưa đến các nồng độ cao hơn trong huyết tương. Điều này sẽ có tác dụng nhiều nhất trên các mô có ít tiêu thể như tim. Các cơ quan có ít tiêu thể thường tiếp xúc (exposed) với những nồng độ thuốc thấp, nhưng sự tiếp xúc sẽ gia tăng nếu sự thu giữ thuốc vào các mô có nhiều tiêu thể bị hạn chế. Tương tác này có thể làm tăng độc tính trên tim của các thuốc như thioridazine khi kết hợp với các thuốc chống trầm cảm ( Daniel, 2003).
Trong não, sự khác biệt về mật độ tiêu thể ở các tế bào khác nhau cũng có thể đưa đến các tương tác có hại. Tiêu thể có nhiều trong các nơ-rôn hơn trong các tế bào hình sao (astrocytes), và việc giảm thu giữ có thể làm tăng sự tiếp xúc của các thụ thể trên mặt tế bào với thuốc. Hiện cũng chưa rõ sự góp phần của cơ chế này trong tương tác của các thuốc hướng thần (Daniel, 2003).

Chuyển hóa
Các tương tác liên quan đến chuyển hóa thuốc ngày càng được xác định rõ. Sự cảm ứng men liên quan đến chuyển hóa thuốc sẽ làm giảm nồng độ của các thuốc là chất nền (substrates) của men này, và do đó làm giảm hiệu quả của chúng. Chẳng hạn, sự cảm ứng men bởi carbamazepine sẽ làm giảm hiệu quả của các thuốc chống trầm cảm ba vòng và các thuốc chống loạn thần. Tuy nhiên, cảm ứng men thường không gây ra các tương tác có hại trên lâm sàng. Hầu hết các tương tác thuốc quan trọng liên quan đến sự ức chế các hệ thống men, làm tăng nồng độ của các thuốc liên quan, do đó làm tăng nguy cơ các tác dụng có hại.
Các men quan trọng nhất liên quan đến tương tác thuốc là các thành viên của hệ thống cytochrome P450 (CYP) chịu trách nhiệm trong nhiều chuyển  đổi sinh học của thuốc ở giai đoạn I. Các chuyển đổi này, như oxy hóa, khử và thủy phân, tạo ra một phân tử thích hợp cho sự tiếp hợp (conjugation). Khả năng tương tác liên quan đến các uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT), chịu trách nhiệm trong các phản ứng tiếp hợp ở giai đoạn 2, hiện cũng được nhận biết. Các phản ứng này liên quan đến việc tạo ra một liên kết cùng hóa trị giữa thuốc và một chất nền nội sinh như glucuronide, làm cho hợp chất có thể được bài tiết khỏi cơ thể thường bởi thận hoặc qua mật.
Nhiều thuốc hướng thần có ái lực cao với một hoặc nhiều men trong các hệ thống CYP hoặc UGT có vai trò chủ yếu trong chuyển hóa của chúng. Sự cảm ứng hoặc ức chế hoạt động của các men chuyển hóa thuốc có thể thúc đẩy các tương tác có hại.

Bài tiết
Hầu hết các tương tác thuốc quan trọng trong lâm sàng liên quan đến sự bài tiết của thận. Tương tác quan trọng nhất thuộc loại này trong thực hành tâm thần là các tương tác với lithium. Lithium được lọc qua thận và được tái hấp thu bởi tiểu quản thận gần (proximal renal tubule) cùng lúc với sodium. Sự gia tăng bài tiết sodium kéo dài qua đường tiết niệu do các thuốc lợi tiểu thiazide có thể thúc đẩy một sự tái hấp thu bù trừ của sodium bởi tiểu quản thận gần. Sự tái hấp thu lithium tương tự sẽ được gia tăng, và do lithium có chỉ số điều trị hẹp nên điều này có thể làm tăng nồng độ lithium trong huyết tương đến các mức độ có thể gây độc.

P-glycoprotein
Một cơ chế khác về các tương tác dược động học được mô tả mới đây liên quan đến một protein vận chuyển chuyên biệt ở màng tế bào được gọi là P-glycoprotein (P-gp). Cơ chế này không phù hợp hoàn toàn với sự phân loại trước đây về các tương tác dược động học do P-gp liên quan đến cả việc hấp thu, phân phối lẫn bài tiết thuốc. Các tương tác liên quan đến P-gp sẽ được xem xét chi tiết ở phần sau.
Tương tác liên quan đến các men chuyển hóa thuốc
Nhiều thuốc có cấu trúc ái lipid giúp chúng dễ dàng đi qua màng tế bào đến các vị trí tác dụng. Tuy nhiên, các phân tử ái lipid chưa thể được bài tiết ngay khỏi cơ thể và chúng thường được chuyển hóa thành các dẫn xuất thích nước (hydrophilic) để được bài tiết dễ dàng hơn.

Các men cytochrome P450 (CYP)
Một hệ thống nhằm chuẩn hóa thuật ngữ của hệ thống CYP đã được chấp nhận năm 1996 (Nelson và cs, 1996). Ba ký tự theo sau chữ viết tắt CYP (ví dụ CYP2A6) lần lượt tượng trưng cho họ (family), phân họ (subfamily) và từng men riêng biệt. Các họ của men cùng có trên 40% sự tương đồng trong trình tự các gen (trong ví dụ này họ được tượng trưng bởi số 2). Các phân họ cùng có trên 55% tương đồng trong trình tự gen của chúng (trong ví dụ này phân họ được tượng trưng bởi chữ A).
Có 11 men CYP chịu trách nhiệm trong việc chuyển hóa phần lớn các tác nhân dược lý. Các men quan trọng trong chuyển hóa các thuốc hướng thần là CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 và CYP3A4, men cuối cùng này chịu trách nhiệm chuyển hóa trên 90% các thuốc hướng thần được chuyển đổi sinh học ở gan.
“Những người chuyển hóa”
Sự biến thiên về di truyền giữ vai trò chủ yếu trong hoạt động của hệ CYP và tạo ra các khác biệt trong số lượng hoặc hoạt động của một men đặc biệt nào đó. Sự đa dạng về di truyền dược lý xảy ra khi biến thể của một gen CYP tạo ra một men có hoạt động hoàn toàn khác và men này hiện diện trong hơn 1% dân số (Meyer, 1991). Sự đa dạng này quan trọng trong lâm sàng vì có thể đưa đến ngộ độc hoặc mất hiệu quả của thuốc khi được cho ở liều bình thường. Các men CYP có đa dạng về di truyền dược lý gồm CYP2C9, CYP2C19 và CYP2D6 (Rogers và cs, 2002). Trong thực tiễn lâm sàng, sự đa dạng này tạo ra các kiểu hình riêng biệt, được mô tả như là những người chuyển hóa kém (poor metabolizers), những người chuyển hóa bình thường (extensive metabolizers) là kiểu hay gặp nhất và những người chuyển hóa cực nhanh (ultra-rapid metabolizers).
Những người chuyển hóa kém  Có các men CYP bị rối loạn hoặc không hoạt động, sự chuyển hóa và bài tiết các thuốc là chất nền của các men liên quan bị giảm và làm tăng nguy cơ ngộ độc thuốc. Ngược lại, một số hợp chất được kê đơn như các tiền dược (pro-drugs) là các phân tử không hoạt động nhưng sẽ được chuyển thành các chất hoạt động trong cơ thể. Do tác dụng dược lý của các thuốc này tùy thuộc vào việc chuyển đổi chúng thành các chất chuyển hóa hoạt động, ở những người chuyển hóa kém thuốc có thể ít tác dụng.
Những người chuyển hóa bình thường  Chiếm đa số trong dân số chung và có hoạt động men CYP bình thường, họ có các đáp ứng có thể đoán trước được ở các liều thuốc điều trị.
Những người chuyển hóa cực nhanh  Có hoạt động của các men CYP cao hơn bình thướng, do sự nhân đôi các gen (Norton, 2001). Ở những người này, các thuốc là chất nền của các men này có thể có tác dụng điều trị rất kém hoặc hoàn toàn không có tác dụng điều trị. Ngược lại, sự tăng chuyển hóa có thể đưa đến ngộ độc khi một tiền dược được kê đơn do nó sẽ được chuyển đổi nhanh thành một chất chuyển hóa hoạt động có độc tính.
Sự cảm ứng và ức chế men CYP
Các men CYP có thể bị cảm ứng hoặc ức chế do các thuốc hoặc các sinh chất khác, làm thay đổi khả năng chuyển hóa của chúng đối với các thuốc thông thường là chất nền của chúng. Tuy nhiên, sự tiếp xúc với một chất cảm ứng hoặc ức chế men không phải luôn luôn đưa đến các thay đổi trong đáp ứng của các thuốc được kết hợp. Khả năng xảy ra các tương tác quan trọng trong lâm sàng với các thuốc được kết hợp thường khó tiên đoán ở bệnh nhân. Chẳng hạn, một chất ức chế men thường có tác dụng mạnh hơn nếu bệnh nhân là một người chuyển hóa cực nhanh và  ít hơn nếu bệnh nhân vốn là một người chuyển hóa kém.Do có nhiều thuốc được chuyển hóa bởi một số men CYP nên khả năng tương tác sẽ tùy thuộc vào một hoặc nhiều men bị ảnh hưởng bởi chất cảm ứng hoặc ức chế cũng như sự hiện diện của một con đường chuyển hóa khác có hiệu quả ở bệnh nhân.
Cảm ứng  Các men CYP1A2 và CYP3A4 có khả năng bị cảm ứng làm tăng số lượng cũng như hoạt động của men. Thuốc nào là chất nền của men đó sẽ được chuyển hóa nhanh hơn và làm cho hiệu quả của nó bị giảm đi. Giống như ở người chuyển hóa cực nhanh, một tiền dược có thể được hoạt hóa đủ nhanh để tạo ra các nồng độ gây độc của dẫn xuất có hoạt động. Sự khởi đầu và chấm dứt của cảm ứng men xảy ra từ từ, thường sau 7-10 ngày, và cả tốc độ lẫn mức độ có thể khó tiên đoán (Cupp & Tracy, 1997). Sự khởi đầu chậm là do thời gian để tác nhân gây cảm ứng tích lũy và thời gian cần thiết để để tổng hợp men mới. Sự chấm dứt chậm tùy thuộc vào sự đào thải tác nhân cảm ứng và sự suy giảm của các men đã tăng cao.
Các chất cảm ứng của hệ thống CYP không nhiều bằng các chất ức chế. Quan trọng nhất là các chất cảm ứng của men CYP3A4 và gồm có carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifampicine. Một ví dụ về tương tác trong thực hành tâm thần là sự giảm hiệu quả của haloperidol khi kết hợp với carbamazepine do cảm ứng men CYP3A4.
Ức chế  Sự ức chế các men CYP là cơ chế hay gặp nhất gây ra các tương tác thuốc nặng nề có thể dẫn đến tử vong (Johnson và cs, 1999). Hầu hết các chất ức chế men tác động chuyên biệt trên trên các men CYP riêng biệt, do đó một thuốc ức chế men CYP2A6 thường không có tác dụng trên CYP2C19.
Ức chế thường do cạnh tranh tại vị trí gắn kết của men. Do đó, trái ngược với cảm ứng men, sự khởi đầu và chấm dứt của ức chế tùy thuộc vào nồng độ và thời gian bán hủy của thuốc gây ức chế. Như  vậy, các thuốc có thời gian bán hủy ngắn như cimetidine sẽ gây ức chế nhanh, nhưng các tác dụng chỉ kéo dài trong một thời gian ngắn sau khi ngưng thuốc. Một ví dụ về loại tương tác này là sự tăng nguy cơ phản ứng da nghiêm trọng với lamotrigine khi thuốc này được kết hợp với sodium valproate, do sự ức chế men CYP3A4.
Trường hợp hiếm gặp khi sự ức chế không do cạnh tranh mà do thuốc ức chế gắn chặt không đảo ngược được vào men CYP, tạo nên một phức hợp không hoạt động.Điều này xảy ra với erythromycin. Sự kết thúc của ức chế thường chậm do các men mới phải được tổng hợp để thay thế các phức hợp không hoạt động.
Uridine diphosphate glucuronosyltransferases (UGT)
UGT là một họ các men chịu trách nhiệm trong chuyển hóa liên kết ở giai đoạn II (glucuronidation), thường tiếp theo giai đoạn I chuyển hóa oxy hóa bởi các men P450. Hệ thống này hoạt động rất giống hệ thống P450 với các men có tên gọi tương tự như 1A4, 2B15…, mỗi men đều có các chất nền, chất ức chế và chất cảm ứng riêng. Mặc dù ít được chú ý hơn các men CYP, các men UGT cũng chịu trách nhiệm trong chuyển hóa nhiều thuốc chống lo âu, chống trầm cảm, điều hòa khí sắc và chống loạn thần. Sự ức chế chuyển hóa carbamazepine bởi valproic acid một phần là do tác động trên UGT. Amitriptyline và clomipramine làm giảm chuyển hóa của morphine và có thể góp phần vào sự ngộ độc opioid. Tầm quan trọng của loại tương tác này trong tâm thần dược lý vẫn chưa được hiểu hiết đầy đủ (Kiang và cs, 2005).

P-glycoprotein
P-gly là một trong những chất chuyên chở, hiện diện tại nhiều mô khắp cơ thể, như thành ruột, gan , thận và nội bì các mạch máu nhỏ trong não; giữ một vai trò quan trọng trong hấp thu, phân phối và bài tiết thuốc. P-gly trong ruột làm giảm sự hấp thu thuốc bằng cách tích cực  vận chuyển thuốc trở lại lòng ruột. P-gly trong gan và thận thúc đẩy sự bài tiết thuốc từ máu lần lượt vào mật và nước tiểu. Ngoài ra, P-gl còn hiện diện tại hàng rào máu-não và làm giảm lượng thuốc vào HTKTW.
Giống như các men CYP, P-gly cũng có thể được cảm ứng hoặc bị ức chế bởi các thuốc khác và gây ra các tương tác thuốc. Điều này được minh họa tốt nhất bởi loperamide, một dẫn xuất opioid bình thường không gây các tác dụng trung ương do bị ngăn chận ở hàng rào máu-não. Tuy nhiên, nếu kết hợp với quinidine, một chất ức chế P-gly, nó sẽ gây tác dụng phụ ở HTKTW. Ở động vật thực nghiệm, nồng độ ở HTKTW của một số thuốc có thể tăng từ 10 đến 100 lần khi P-gly bị ức chế (Lin & Yamazaki, 2003). Vai trò của P-gly làm trung gian trong tương tác với các thuốc hướng thần chỉ mới bắt đầu được làm sáng tỏ (Carson và cs, 2002).

Các hậu quả lâm sàng nghiêm trọng của tương tác thuốc

Tác dụng trên HTKTW
Sự an thần trầm trọng (profound oversedation)
Sự an thần trầm trọng do tác dụng cộng dồn của các thuốc có tính chất an thần là một vấn đề đặc biệt ở người cao tuổi và ốm yếu, có thể gây té ngã và chấn thương như gãy cổ xương đùi. Những bệnh nhân buồn ngủ quá mức cũng có nguy cơ cao về thuyên tắc tĩnh mạch và nếu nằm liệt giường sẽ dễ bị viêm phổi. Ở những người lái xe, an thần gia tăng do tương tác thuốc sẽ dễ đưa đến tai nạn giao thông.
An thần trầm trọng và kéo dài có thể xảy ra do ức chế men CYP3A4 liên quan đến chuyển hóa các thuốc chống lo âu và an thần. Điều này xảy ra khi một trong các hợp chất chống vi-rút ức chế protease như amprenavir, indinavir và ritonavir được kết hợp với alprazolam, clorazepate, diazepam, flurazepam và zolpidem. Trong các trường hợp này, sự ức chế chuyển hóa gây ra các nồng độ cao trong huyết tương  của các thuốc chống lo âu và thuốc ngủ.
Hội chứng serotonin và sự ngộ độc HTKTW
Ngộ độc HTKTW do thuốc gây ra có các biểu hiện như kích động và bất an; run, gồng cứng và giật cơ; sốt cao với vã mồ hôi và mặt đỏ bừng; sinh hiệu dao động; và sảng. Có thể tiến triển sang trạng thái sững sờ, hôn mê và tử vong.
Các phản ứng bao gồm hội chứng serotonin, trong đó ngộ độc được cho là do sự tăng tác dụng của các amine sinh học, đặc biệt là serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT). Ngộ độc cũng có thể do kết hợp thuốc làm tăng sự dẫn truyền thần kinh của các monoamine. Ví dụ ngộ độc do kết hợp các thuốc MAOI với SSRI, các thuốc chống trầm cảm ba vòng, tryptophan, cỏ St John … Hội chứng này cũng có thể xảy ra khi một thuốc MAOI được dùng chung với clozapine, các thuốc kháng khuẩn oxazolidinone, thuốc gây chán ăn sibutramine, các thuốc chống migraine như rizatriptan, sumatriptan và zolmitriptan, tetrabenazine, entacapone và selegiline, các thuốc giảm đau dextromethorphan và pethidine.
Các cơn co giật
Các cơn co giật có thể do tác dụng cộng dồn của hai hay nhiều thuốc làm giảm ngưỡng động kinh, như khi fluvoxamine hoặc maprotiline được cho ở bệnh nhân đang sử dụng clozapine. Chúng cũng có thể do sự ức chế chuyển hóa của một thuốc có tính chất gây động kinh. Chẳng hạn, khi erythromycin được cho ở một bệnh nhân đang dùng clozapine, kháng sinh này sẽ ức chế CYP3A4, do đó làm giảm chuyển hóa và làm tăng nồng độ trong huyết tương của thuốc chống loạn thần. Điều này làm tăng nguy cơ của các cơn co giật. Ngoài ra, các cơn co giật cũng có thể xảy ra ở những bệnh nhân động kinh do giảm nồng độ của thuốc kháng động kinh bởi hiện tượng cảm ứng men. Chẳng hạn, cỏ St John có thể làm tăng chuyển hóa và giảm nồng độ của carbamazepine và phenytoin, đưa đến sự mất kiểm soát các cơn động kinh.

Tác dụng trên hệ tim mạch
Hạ huyết áp
Mặc dù thường được coi là một tác dụng phụ không quan trọng của các thuốc hướng thần, hạ huyết áp có thể nguy hiểm ở người cao tuổi. Cũng giống như sự an thần quá mức, hạ huyết áp có thể gây té ngã và chấn thương. Hiếm hơn, nó có thể đưa đến nhồi máu não và đột quỵ, một trạng thái lú lẫn thực tổn hoặc thiếu máu cơ tim (có thể thúc đẩy một nhồi máu cơ tim).
Hạ huyết áp là một tác dụng kháng adrenergic đã được biết rõ của nhiều thuốc. Nó thường xảy ra khi kết hợp các thuốc có tác dụng làm hạ huyết áp như khi dùng chung MAOI với các thuốc chữa tăng huyết áp, pethidine, nefopam (thuốc giảm đau không opioid), selegiline (chất ức chế MAO-B) … Trong trường hợp nefopam, hạ huyết áp có thể nặng hơn do sự ức chế chuyển hóa làm tăng nồng độ của nó trong huyết tương.
Tăng huyết áp
Tăng huyết áp là một tác dụng phụ nghiêm trọng của thuốc hướng thần. Được biết đến nhiều nhất với MAOI, đặc biệt là “phản ứng phó mát” (cheese reaction). Sự ức chế men monoamine oxidase trong đường ruột và gan làm tăng nồng độ trong huyết tương của các amines (đặc biệt là tyramine) có nguồn gốc từ một số thức ăn. Các MAOI cũng ức chế men monoamine oxidase của ty thể trước tiếp hợp (là cơ chế tác dụng của chúng trong điều trị), kết quả là làm tăng nồng độ của noradrenaline trong các túi tiết (vesicle) trước xy-náp và trong khe xy-náp. Do các tác dụng này, MAOI khi được kết hợp với các thuốc sau đây sẽ gây ra các cơn tăng huyết áp: các thuốc chống trầm cảm ba vòng, oxypertine, buspirone, bupropion, các thuốc tác động trên hệ dopaminergic như entacapone, levodopa và selegiline.
Phản ứng này cũng được ghi nhận khi kết hợp các SSRI với selegiline. Hậu quả nghiêm trọng nhất của các cơn tăng huyết áp là xuất huyết trong não, xuất huyết dưới màng nhện, hôn mê và tử vong.
Loạn nhịp thất
Trong các tác dụng khác nhau trên tim của thuốc hướng thần, loạn nhịp là quan trọng nhất. Sự kết hợp các thuốc làm dãn dài khoảng QT trên điện tim có thể gây nguy hiểm. Nguy cơ tương tự cũng xảy ra khi một thuốc làm dãn dài khoảng QT được kết hợp với một thuốc ức chế sự chuyển hóa của nó. Trường hợp nặng có thễ dẫn đến loạn nhịp thất như xoắn đỉnh gây ngất và đột tử ở người bệnh. Các thuốc chống trầm cảm ba vòng và một số thuốc chống loạn thần như thioridazine, mesoridazine, droperidol, pimozide, ziprasidone, sertindole… là những thuốc có nguy cơ cao nhất về loạn nhịp thất do đó cần thận trọng khi sử dụng, đặc biệt khi kết hợp với các thuốc khác.

Các tác dụng nghiêm trọng khác:
Tương tác có thể làm tăng nguy cơ về các tác dụng phụ như giảm bạch cầu hạt với clozapine khi nồng độ trong huyết tương của nó tăng lên do kết hợp với các thuốc ức chế các men CYP như ritonavir, cimetidine hoặc các thuốc chống trầm cảm. Ngộ độc lithium khi nồng độ trong huyết tương của nó tăng cao do giảm bài tiết khi kết hợp lithium với các thuốc lợi tiểu miễn trừ potassium (potassium-sparing diuretics) như amiloride hoặc spironolactone, các thuốc lợi tiểu thiazide, các thuốc ức chế men chuyển angiotensin và các thuốc chống viêm không steroid.
Sự giảm tác dụng điều trị gây bởi các tương tác thuốc cũng có thể xảy ra trong nhiều lĩnh vực khác nhau của điều trị thuốc. Cỏ St John có thể làm giảm nồng độ huyết tương và tác dụng của nhiều thuốc kháng khuẩn, kháng vi-rút, kháng đông máu, ức chế miễn dịch và theophylline.

TÀI LIỆU THAM KHẢO:
1. Chadwick, B., Waller D.G. & Edwards J.G.(2005): Potentially hazardous drug interactions with psychotropics. Advances in Psychiatric Treatment, vol.11,440-449
2. Glassman A.H.(2001): Antipsychotic Drugs: Prolonged QTc Interval, Torsade de Pointes, and Sudden Death. Am J Psychiatry; 158: 1774-1782
3. Sandson, N.B. (2003) Drug Interactions Casebook. 1st Edition, American Psychiatric Publishing, Inc.
4. Vieweg, V.R. & Wood M.A.(2004): Tricyclic Antidepressants, QT Interval Prolongation and Torsade de Pointes. Psychosomatics; 45:371-377
5. Wilkinson G.R.(2005): Drug Metabolism and Variability among Patients in Drug Response. N Engl J Med; 352:2211-21

Nguyễn Văn Nuôi, BS. CKII. P. Chủ nhiệm Bộ môn Tâm thần ĐHYDTPHCM